免疫治疗标志物 | 除了PD-L1、TMB，还有谁？
文. 徐小倩“与爱”导读：
肿瘤的治疗已经全面进入精准医学时代，其中通过寻找生物标志物以判断肿瘤的生物学行为和选择合适的治疗手段,是精准医学的一个重要特征。近年来，多种生物标志物已经成功用于靶向治疗的用药指导，即大家熟知的治疗靶点。例如，对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行基因检测,如果发现表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)等驱动基因敏感突变阳性,则可分别给予相应的靶向药物进行治疗。
随着肿瘤的治疗进入免疫治疗时代，研究者也一直在探索免疫治疗是否可以利用靶向治疗开辟新的成功路径。与此同时，免疫治疗的生物标志物也逐步成为当前研究的热点。那么，有没有生物标志物能够精准预测免疫治疗的疗效呢？
免疫治疗标记物
免疫治疗已经改变了多种肿瘤的治疗状况，并且在一些难治性肿瘤中表现出持久的应答率，然而在部分接受治疗的患者中表现出无反应及严重免疫相关副作用。因此，急需免疫治疗标志物来帮助人们筛选能够从免疫治疗中获益的人群，这样不但可以避免治疗不响应者的不必要花费，还能够避免超进展和可能的严重毒性。
目前，免疫治疗的预测标志物研究主要集中在预测正向疗效的，程序性死亡受体-配体1(PD-L1)、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星高度不稳定性(MSI-H)以及错配修复缺陷(dMMR)上，负性疗效预测的生物标志物则主要包括，特定基因的突变、免疫抑制分子或免疫抑制细胞等。其中，又以PD-L1、TMB在临床应用上的认可度最高。
最近《Nature Cancer》上发表的一篇文章为我们带来了免疫标志物的最新进展：仅仅依靠一管血液，就可以判断患者是否可从中获益，方法简单、快速、又不具侵入性。这个重要的标志物就是血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）。
来源：Nature Cancer
那么本篇文章带病友们”温故“”知新“，一来回顾下临床上认可度较高的免疫标志物PD-L1、TMB，二来了解下ctDNA作为新型免疫治疗标志物的研究进展。
PD-L1
肿瘤细胞可以通过表达PD-L1从而抑制T细胞参与抗肿瘤免疫反应，PD-L1的表达也是最早被认为可以预测PD-1/PD-L1抑制剂临床疗效的生物标志物，在很多肿瘤治疗中表现出指导意义。例如，在NSCLC治疗领域，2020版NCCN治疗指南中就推荐PD-L1表达作为免疫治疗的生物标志物。但PD-L1表达并不是判定免疫治疗的绝对标准，关于这方面既往的公众号文章中已有详细论述，详见《“PDL1表达越高，免疫效果越好”这句话你到底理解了多少？进阶扫盲帖》。
TMB
肿瘤突变负荷 (TMB) 是指在一个特定的肿瘤组织当中相对的基因突变数量, 即一份肿瘤样本中, 受评估基因的外显子编码区每兆碱基序列中发生突变的总数。对于高TMB水平的肿瘤患者，其肿瘤细胞会表达大量的异常蛋白，这些异常的蛋白被呈递到肿瘤细胞表面后，可被免疫细胞识别，并激活免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。2020年6月，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗高TMB水平（≥10 muts/Mb），且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性的实体瘤患者。这一批准说明，TMB作为免疫治疗的独立生物标志物得到了FDA的认可。然而，由于对TMB缺乏共识和标准化，目前还不明确不同瘤种是否应有不同的临界值来定义高TMB和低TMB，想必这也需要一段漫长的探索过程才能知道答案。
ctDNA
细胞内的DNA并不是都呆在细胞核内，这些DNA也会游离到血液中来，这些在血液中的DNA就被称之为cfDNA。由于肿瘤细胞有异于正常细胞，故把来自于肿瘤细胞的cfDNA用另一个专有名词替代，那就是ctDNA。ctDNA片段主要来源于四部分，坏死的肿瘤细胞、凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的外排体。通过检测血液中ctDNA的基因突变，就可以实时了解机体内肿瘤细胞的变化，从而为肿瘤的治疗和预后提供临床依据。
来自加拿大玛格丽特公主癌症中心的研究团队进行了一项前瞻性II期临床试验，研究对象为5个不同瘤种队列的晚期实体瘤患者，包括头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、三阴性乳腺癌（TNBC）、高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、恶性黑色素瘤（MM）和混合实体瘤（MST），研究主要探讨这些不同瘤种的患者接受帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗后，ctDNA水平变化与免疫疗效的相关性。
来源：PRECISION ONCOLOGY
INSPIRE临床研究共纳入106例患者，均接受帕博利珠单抗治疗，对其中94例患者（89%）的肿瘤组织进行了外显子组测序，旨在明确肿瘤细胞中的基因突变谱，为每位患者个性化定制ctDNA目标检测基因，且每个患者检测的ctDNA基因数目不超过16个，最终确定了患者基线ctDNA水平。研究重要结论如下：
基线ctDNA水平与OS/PFS密切相关研究表明，基线ctDNA水平低于中位值的患者（下图红线所示），其总生存率（OS）更高（HR 0.49, 95% CI 0.29–0.83），无进展生存率（PFS）也更高（HR 0.54, 95% CI 0.34–0.85），且临床获益率（CBR）和客观缓解率（ORR）也呈现同样的趋势，即基线ctDNA水平低的患者群体治疗优势更明显。
ctDNA基线水平与患者OS/PFS的相关性来源：Nature Cancer
ctDNA水平的变化可预测免疫治疗的获益情况为进一步探索ctDNA水平变化是否可预测患者免疫治疗的获益情况，研究者检测了73例患者接受3周期（6-7周）的帕博利珠单抗治疗后的ctDNA水平（ctDNAC3）。研究结果表明，33例患者的ctDNA水平较基线下降，其中14例（42%）患者达到客观缓解。另外40例患者ctDNA水平较基线上升，有且仅有1例患者达到了客观缓解（OR：28.74）。且治疗3周期后ctDNA水平相比基线降低的人群（下图中红线所示）表现出更优越的临床疗效（OS：HR 0.36, 95% CI 0.18–0.71；PFS：HR 0.33, 95% CI 0.19–0.58）。
ctDNA水平变化与患者OS/PFS的相关性来源：Nature Cancer
ctDNA完全清除预示着免疫治疗的最大获益若监测期间ctDNA水平较基线上升（a图中红线所示），那么无论上升多少，基本上均与患者的疾病进展与较差的生存期相关（mOS：13.7个月）。若监测期间ctDNA水平较基线下降，但未完全清除（a图中黑线所示），这个组群也表现出更优的生存期（mOS：23.8个月）；但若ctDNA完全清除（a图中蓝线所示），患者OS可高达100%（随访时间：25.4个月），这个数值无疑让人振奋不已。此外，研究表明，ctDNA的清除（b图中黑线所示）要较传统影像学变化（b图中红线线所示）先显现出来，故ctDNA作为监测免疫治疗疗效的标记物更具优势。
a：ctDNA变化与患者OS的相关性；b：ctDNA清除与影像学的对比；来源：Nature Cancer
小结
该研究通过全外显子组测序挑选适合每一位患者的突变特征，为每位患者提供量身定制的高灵敏性的ctDNA监测方案。研究结果表明，基线ctDNA水平与OS、PFS、CBR和ORR密切相关，基线ctDNA水平低者呈现出更好的治疗效果；ctDNA水平的变化也可预测免疫治疗的获益情况，当ctDNA完全清除时，患者OS可高达100%，达到最好的治疗效果；且该ctDNA的清除要较传统影像学变化更敏感，可作为独立于PD-L1、TMB的免疫治疗标记物。
“与爱”说：自肿瘤免疫治疗进入人们的视野以来，寻找有效的生物标志物一直都显得至关重要，其能够筛选出从免疫治疗中获益的部分人群，监测免疫治疗的疗效及预后。目前已经有多个标志物被发现且成功用于免疫治疗的用药指导，但大多都只是从某个层面进行的表征，或者只适用于某些瘤种，无法准确提示不同瘤种用药全程的响应程度。尽管探索之路道阻且长，但从免疫标记物纳入NCCN、FDA的用药指导中，不难看出其前景光明、值得期待。或许从多个维度进行多种标记物的综合评估，会成为未来解决临床问题的一个趋势和方向。
学习了。。。期待免疫治疗更多信息。。 感谢分享，希望免疫治疗尽快取得更大进展
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