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攻克广谱癌症靶点,NTRK战场又添新将!

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6353 0 小曲 发表于 2021-10-17 17:45:04 |

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转载自:找药宝典3 E. F$ e: f) z8 W1 D
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神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%,但多出现于成人和儿童实体瘤中,包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。  g1 v; N  k2 k2 j2 O. S0 ?

" `1 S: v) B. k; r: s不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点,NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中,在NCCN指南中,NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。: C; [0 m* E4 s- P$ X% a
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2021年CSCO大会上,公布了一项关于Taletrectinib(AB-106)研究的最新结果。研究讨论了Talectrectinib在NSCLC(非小细胞肺癌)中的安全性与疗效。) C9 {6 W/ u3 S2 f3 q

# T8 A* o, O8 p) M+ A( f4 d: ~7 ITalectrectinib代号为DS-6051b/AB-106,是一款新型、有效、选择性高的二代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂,可穿越血脑屏障。此药只要是ROS1或NTRK融合突变就可适用,且不限癌种,是新一代广谱抗癌药!关于NTRK这一广谱抗癌靶点,还有上市的Larotrectinib (拉罗替尼,LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)等“明星产品”也在发光。
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NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念,2018年11月26日,FDA批准Larotrectinib(拉罗替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。. F7 @$ q7 S4 G: t8 _8 l1 W
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攻占NTRK,它们拥有绝对话语权
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1.拉罗替尼卓有成效  ^6 x6 R! x9 F: T, ^5 `3 J3 F  R
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神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,是肿瘤治疗的理想靶点。在今年5 月26日,据CDE官网显示,拜耳 Larotrectinib(商品名 Vitrakvi,代号 LOXO-101,拉罗替尼) 上市申请拟纳入优先审评,用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者,有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。
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8 w, W  A: d7 T# a8 x根据2021年ASCO的最新研究进展来看,在一个3项临床试验中,共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗,其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型,其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗,45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗;27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%(95%CI 68-81):CR为22%,PR为53%,SD为16%,PD为6%;中位缓解持续时间(DoR)为49.3个月(95%CI 27.3–无法估计);中位PFS为35.4个月(95%CI 23.4-55.7);未达到中位总生存期(OS)。
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: d1 K# R- z9 B' V$ f) [ 2.恩曲替尼不甘示弱  k) `9 L; J" s- W- A. @4 S! m: F

. d# U9 S" q6 |: d  S2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4%(31/54),中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。9 \* S& x! x: K; B6 r  H- n
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克服一代耐药,二代产品疗效惊艳

$ M! v% E6 n( G1 I- @4 j9 d: p+ d针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药,可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib(Loxo-195)和Repotrectinib(TPX-0005)。) Q9 B0 J- a' C

2 y5 c0 Q8 c/ w% Y) x1 F  d 1.Selitrectinib(Loxo-195)- g5 }$ }9 v5 q  S3 x* X- _
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Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂,用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。
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$ K" X) v4 C7 B# f7 H5 r) J1 L7 H尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长,但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R(TRKA)和 G623R (TRKC)以及DFG 部分的 G667C(TRKA)。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应,导致亲和力大大下降。基于以上结构特性,研究人员经过大量筛选,发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应,从而大大提高亲和力。
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0 V5 r4 ~8 C6 d& P/ o, z) K. m8 C/ WAACR 年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据,其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验,11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 "溶剂前沿突变"(Solvent Front)的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变(bypass)则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调(65%),恶心/呕吐(50%),贫血(30%),肌痛,腹痛,疲劳和淋巴细胞减少(均为20%)。
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在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗,称为序贯靶向治疗,可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。
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% Q, m7 u' j% Y( c1 |* V9 } 2.TPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)( H% H" K1 X4 c
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TPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂,对ALK与NTRK等都有抑制作用。TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象,并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点,并有可能规避空间干扰,从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗,尤其是ALK激酶。
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研究显示,相比于一代的克唑替尼,敏感性更好,提示该药具备作为耐药后治疗的能力。
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" u( a6 `8 K+ V1 V, ?  QTPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK,并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药,潜力可期。

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