肺癌可用靶点——CDK4/6

' ~* b3 I" m# N, s9 D# _7 q

一、靶点介绍

; H# [# p7 \, z  ]6 m  P0 {细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一，广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程，并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中，CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟，其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D－CDK4/6信号的上游，即阻断雌激素受体通路。

0 Q0 c, o# V9 v0 x' I  [4 w

二、可用药物

人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。
9 a9 W/ G8 N$ c
20 世纪 90 年代初，CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳，科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991，即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。
, G8 h" r7 C9 r" |( S
瑞博西尼（Ribociclib）在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival，PFS)，且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。
' [3 R; q' D, Q5 I( ^7 U. A
阿贝西利（Abemaciclib）结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明，Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖，这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制，为临床上降低药物副作用提供基础。[1]
/ I, `$ ^5 l6 q: f5 Y+ g3 q
4 R2 G) k: F( z) K/ U

图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2]

三、参考文献

+ l$ y2 n* N# ]* B, a[1]刘子齐,左涛,徐锋,徐平.CDK4/6信号通路靶向治疗剂在癌症治疗中的研究进展[J].生物工程学报,2021,37(07):2232-2239.DOI:10.13345/j.cjb.200455. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... 2kMJdUjdCa4V0koSdDo
8 T) ]0 A( ~( Q$ B2 N[2]柳叶,陈雪松.CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(07):1315-1321. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... mnJrk7wgH0j1mfPOzDq