超敏反应or副作用，什么鬼？

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作者：三叉戟烤熊

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近期，连续几位朋友在靶向治疗和免疫治疗的过程中出现发烧、严重皮疹等症状，问我是不是超敏反应，让我第一时间一头雾水——怎么会和超敏反应联系在一起呢？难道大部分此类症状的朋友不是药物直接或间接副作用吗？为了讲明白超敏反应和药物副作用，今天我们还得从基础内容出发，然后分别说说各项治疗相关的副作用怎么判断原因。
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超敏反应（又称变态反应），从基础定义来说，是指免疫系统产生的不良反应，包括抗原刺激导致的过敏反应和自身免疫病。在免疫治疗（狭义的免疫治疗现在一般指PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗）中被提起，可能与免疫治疗需要调动人体自己的免疫系统，而大家又经常在网上讨论免疫应答等概念有关，另外，免疫治疗相关不良反应（irAE）也是人体免疫系统攻击了自身正常组织细胞，算不算超敏反应呢？

在靶向治疗中有人想到超敏反应则是考虑到靶向治疗引起的皮疹与超敏反应中大家最常见的皮肤过敏经常表现一致，甚至可以用抗过敏药物或者激素治疗靶向治疗引起的大面积皮疹，用药一样的是不是同一种病呢？

超敏反应分为四类：

I型

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I型，是大家最熟悉的过敏反应，特点是反应发生快消退也快，一般仅造成功能紊乱而不引起组织损伤。由于抗原与抗体（IgE、IgG）在介质释放细胞上相互作用，释放一些活性介质如组胺、5－羟色胺等。这些介质能引起平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加和腺体分泌增多，根据靶细胞不同，可诱发呼吸道过敏反应、消化道过敏反应、皮肤过敏反应等，甚至过敏性休克。常见的I型超敏反应有青霉素等抗生素的过敏反应、食物引起的过敏性胃肠炎、花粉或尘埃引起的过敏性鼻炎、支气管哮喘等。
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II型

II型，又称细胞溶解型超敏反应或细胞毒型超敏反应，由Ig G或者Ig M介导。细胞上的抗原与抗体结合时，由于补体、吞噬细胞或 K细胞的作用、细胞被破坏。例如血型不符的输血反应，新生儿溶血反应和药物引起的溶血性贫血都属于II型超敏反应。
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III型

III型，又称免疫复合物型变态反应，是由中等大小可溶性的抗原抗体复合物沉积到毛细血管壁或组织中，激活补体或进一步招引白细胞而造成的。有链球菌感染后的部分肾小球肾炎，外源性哮喘等，也有一些局部的III型超敏反应，在反复注射抗原后，局部可出现水肿、出血、坏死等炎症反应。
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IV型

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IV型，又称迟发性变态反应，是免疫细胞介导的一种病理表现，由T淋巴细胞导致。常见的类型是外源性物质与皮肤蛋白结合或改变其组成，成为抗原，能使T细胞致敏。再次接触该抗原后，T细胞便成为杀伤细胞或释放淋巴因子引起接触性皮炎。另一个类型称为传染性变态反应，是由某些病原体作为抗原性刺激引起的，见于结核病、梅毒等。此外，器官移植的排斥反应、接种疫苗后的脑脊髓炎、某些自身免疫病等都属于此型。
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从以上四类超敏反应的定义来看，都集中在一个关键词上——抗原，这个抗原可能是外源性物质，例如药物过敏、花粉过敏或者病原体、移植体，也可能是免疫系统（在外源抗原性物质诱导下）“不认自家人了”，攻击自身脏器导致自身免疫性疾病。

免疫治疗所致的副作用主要由T淋巴细胞的误识别造成。免疫治疗的原理并不是增强免疫力，而是解除肿瘤细胞为T淋巴细胞识别自己设置的障碍，如上图中蓝绿“握手”的状态。
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/ l' ?7 G# f! \7 M$ u) C$ {0 V# K2 N! mPD-1单抗、PD-L1单抗则分别解除T淋巴细胞、肿瘤细胞表面的这种“握手”机制，让表达PD-L1的肿瘤细胞依旧被T淋巴细胞识别并攻击，这是免疫治疗起作用的最主要机制。但是，解除了识别障碍的T淋巴细胞活化之后不仅能攻击肿瘤细胞，还可能“六亲不认”地攻击人体正常组织细胞，根据攻击的细胞所在脏器不同，引起诸如免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肾炎、免疫性脑炎、免疫性肝炎、免疫性皮炎等一些列免疫性相关副作用。

另外，免疫治疗还可能导致已存在的抗体水平提高，炎症因子水平提高，导致一些内分泌相关疾病，例如甲亢、甲减、I型糖尿病。

看起来，免疫性相关副作用与IV型超敏反应过程略有相似，都是由T淋巴细胞的攻击造成了自身的一些损伤，但产生根源并不相同，而且免疫性相关副作用没有典型的外源性抗原出现，仅仅是细胞识别问题，尽管急性反应期都是以激素治疗降低“过于疯狂”的免疫细胞，当前并没有把免疫性相关副作用划入IV型超敏反应。只有输液期间产生的急性过敏症状，排除了输液反应之后，考虑是免疫治疗药物被认作抗原引起了I型超敏反应。

- K$ ]- K! T3 \$ u靶向治疗所致的皮疹、腹泻、发热等，绝大多数原理则更与超敏反应距离比较远，仅有少数直接的药物成分引起急性过敏（I型超敏反应），还比较好区分。I型超敏反应在用药后速来、停药后速去，尽管不会像注射青霉素过敏那样瞬间发生，但皮疹、发热等症状也在用药当天就会出现相关反应到达顶峰，而靶向药的常规皮疹、腹泻等副作用是药物导致原本有相关基因表达的正常细胞无法执行相关生长繁殖功能而“新老交替”出现故障，从而有局部或全身出现相关的皮疹、黏膜损伤，还有间接的炎性反应，几乎都是逐步加重，部分加重和减轻有反复。

从以上基础原理来说，我们在判断自己遇上的是超敏反应还是药物相关副作用的时候，应该从发起时间和程度变化可以轻松确认，如输液期间遇上超敏反应，第一步应当立即停止输液再找医生，而口服药物出现超敏反应则应该第一时间去急诊。免疫治疗的相关副作用，在两次治疗间的居家期间出现，也应当立即返院或去急诊。靶向治疗的相关副作用，也不能放任不管，在加重过程中如通过网络自学应对方法无效，就需要专科及时就诊，避免出现过重副作用而被迫停药。

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