“可乐组合”机制被揭秘，靶向联合免疫焕发新生机

免疫抑制剂是近年来癌症治疗方面的重要突破，它为无数肿瘤患者带了治疗的新希望，但也不可否认免疫治疗存在有效率低、起效慢、可能出现较为严重的不良反应等缺点。

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为了改善免疫治疗中存在的这些缺陷，科学家们开始尝试免疫治疗与其他治疗方式的联合方案，其中免疫检查点抑制剂与靶向治疗药物的联合更是成为近年来最为火热的免疫联合治疗方案之一。经过多项临床研究的尝试，使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗（也被称为“可乐组合”）的KEYNOTE-524研究脱颖而出，其用于一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的客观缓解率（ORR）可达46%，是目前已公布的ORR最高的免疫联合靶向药物治疗方案。

虽然找到了有效的方法，但我们对于靶向和免疫的相互作用机制却知之甚少，处于知其然而不知其所以然的阶段。但想要就一步探索该联合方案就必须了解其原理，为此，也有不少科学家在为之努力。

终于，在今年的5月份，来自我国复旦大学附属华山医院普外科、消化科和感染科的多学科团队终于对仑伐替尼调节免疫微环境的机制作出解释，成为全球范围内首次对于该机制的揭示。这让我们对于靶向药物与免疫抑制剂的相互作用有了新的认知，也为后续靶向与免疫的联合使用夯实了基础。

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源自意外的的发现

复旦大学附属华山医院的研究团队进行研究的本意是探索仑伐替尼对肝癌治疗的影响，然而，在研究过程中他们发现有两例手术后短期内复发的肝癌患者，在服用了两个月左右的仑伐替尼后PD-L1表达有所降低。

仑伐替尼新辅助治疗HCC降低PD-L1表达

但PD-L1表达的变化真的与仑伐替尼有关吗？谁也说不上来。大家只能抱着怀疑的态度开展仑伐替尼调控PD-L1表达的相关动物实验和细胞实验。

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幸运的是，该结论在动物实验和细胞实验中均得到了证实，仑伐替尼确实可以下调肝癌细胞PD-L1表达水平。

新机制的探索

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仑伐替尼下调肝癌细胞PD-L1表达水平得以验证给了研究人员极大的鼓舞，让他们有了继续探索其机制的动力和勇气。

在对最初接受了仑伐替尼新辅助治疗的两例患者数据进行更加深入的探究时，研究人员发现除了PD-L1表达降低，FoxP3也降低了。在后续的动物实验中发现PD-1单抗上调了FoxP3的表达，而加入仑伐替尼则阻断了FoxP3的上调。

动物实验发现仑伐替尼会阻断FoxP3的上调

FoxP3是一类特异性表达于特异性T细胞细胞（Tregs）中的转录因子，是调节性T细胞的标志性分子，该基因如果发生突变会引发严重的自身免疫性疾病，因此Foxp3在调节机体免疫自稳中起到了关键的作用。

在对仑伐替尼的已知作用靶点VEGFR1-3、PDGFR、FGFR1-4等进行测评后发现，使用仑伐替尼后，FGFR4的变化最为明显；抑制FGFR4表达带来了特异性的PD-L1蛋白水平的变化，而加入FGFR4的配体FGF19则让仑伐替尼下调PD-L1表达的作用“消失了”。这提示仑伐替尼是主要通过抑制FGFR4信号通路来下调PD-L1表达。

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简单点说：仑伐替尼作用于FGFR4靶点后会抑制调节性T细胞（Tregs）的分化，从而阻断了Tregs对PD-1单抗的抑制作用，这样PD-1单抗便能更好发挥其治疗作用，治疗效果就会得到显著的提升。

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由于仑伐替尼是目前市面上唯一获批可以用于FGFR4靶点的靶向药，因此使用仑伐替尼与免疫检查点抑制剂联合使用会有更高的ORR。

可喜成绩，乐观未来

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机制的探索只是基础性的研究，更多人关注的必然还是仑伐替尼与PD-1单抗联合用药的前景，研究人员自然也进行了有关的研究。

在32例接受了仑伐替尼和PD-1单抗治疗的肝细胞癌患者中发现，46.9%的患者对联合治疗有应答，中位无进展生存期（PFS）为5.1个月；53.1%的患者对联合治疗无应答，中位PFS为3.0个月（P=0.024）。在高FGFR4和高Foxp3的患者中，5/6的患者有应答；而在低FGFR4和低Foxp3的患者中，10/13无应答。

患者对仑伐替尼+PD-1单抗治疗的应答情况

可见该方案虽然治疗效果出众，但还是有一定适用范围的，对于FGFR4表达和Tregs浸润都高的患者更加适用。但更为严谨的结果还是需要大型的Ⅲ期随机对照试验进行验证。

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虽然并不是所有人群都适用，但在不同肿瘤中该治疗方案却得到了普遍的适用。在今年ASCO上公布的LEAP-005研究就是仑伐替尼联合PD-1单抗治疗多瘤种的研究，从公布的结果来看，双药联合在多瘤种中显示出了良好的效果。如用于后线治疗NSCLC，ORR为33% ；二线治疗胆道肿瘤，DCR可达68%；用于治疗PD-1耐药的黑色素瘤患者，OS长达1年多……

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相信随着可乐组合作用机制的揭开，这对组合还将发挥它们更大的潜能去造福更多肿瘤患者。同时，靶向与免疫的组合也必将获得新的建树。

参考资料：

[1] Chen Y, Chen LR, Ling ZF et al., Lenvatinib Targets FGFR4 to Enhance Antitumor Immune Response of Anti-PD-1 in Hepatocellular Carcinoma, Hepatology, 26 May 2021 https://doi.org/10.1002/hep.31921

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