年终总结丨那些研发失败的抗癌药物

作者：许柯
8 g$ i5 J- e* ~: k8 E! e6 _9 b, o
上期我们为大家盘点了2021年获批上市的肺癌药物，让大家回顾了去年肺癌治疗的傲人发展。但成功的背后往往伴随着失败，据统计97%的抗癌新药研发都以失败告终。但这些失败的研究并非毫无意义，它们为后续新药的研发提供了很多的经验参考，也告诉了后人哪些研发思路是行不通的。因此，我们网罗了2021年最值得关注的几款研发失败的肺癌治疗药物，让大家可以认识到新药研发的不易，同时更加了解药物未来发展的方向。
6 Z* C, P" {. E" Q7 K" V

一、双抗药物前路漫漫——Bintrafusp alfa（M7824）

# n( f  ]. Y) P免疫治疗的一个较大弊端就是适应性不够广泛，对于不少患者而言免疫治疗并不能给他们带来更好的治疗效果。因此，让免疫疗法适用更多患者是科学家们一直在努力攻克的难题。随着研究不断地挖掘，科研人员找到一种可以扩大免疫治疗药物适用范围的方法，即让药物同时拥有两个靶点，又称作双特异性抗体。
2 Q! w9 J& T1 L
! u! |- z5 k1 Z- E$ Q' `由德国默克公司研发Bintrafusp alfa（M7824）正是一款双抗类药物，该药物可同时拮抗TGF-β与PD-L1，这样就会极大地提升药物的无进展生存率，并降低联合用药的副作用。
3 t7 J% m7 i2 H% w( n3 ]. ]

M7824结构及作用原理

根据先前公布的Ⅰ期临床试验结果显示，80例先前都接受过铂类辅助或新辅助化疗的晚期NSCLC患者使用M7824进行治疗后，总的客观缓解率(OR)为21.3%(n = 17/80)，其中500 mg剂量和1200 mg剂量，ORR分别为17.5%(n = 7/40)和25.0%(n = 10/40)。

但在2021年1月，随着研究的推进，根据中期分析显示M7824无法击败默沙东的PD-1抗体Keytruda。因此，默克决定终止该项研究。
5 E2 K2 }: W7 I# u" w( q6 o
/ M- y3 J2 ^1 |3 x2 K  b从该研究可以看到，双抗类药物的研发并没想象中顺利，目前免疫联合的治疗方案仍是更为有效的选择。但这一次的失败也并不能否决双抗类药物，这个品类的药物在未来仍然有广阔的发展空间。

: B) W+ r7 b5 O( X* z4 W' c2 y& W

二、免疫治疗靶点难寻——Canakinumab（ACZ885）

$ n$ y8 _# |9 `2 H6 n9 eCanakinumab是一种人源单克隆抗体，可与人白介素-1β（IL-1β）高亲和力地选择性结合，通过阻断其与受体的相互作用来中和IL-1β的活性，即IL-1β抑制剂。该药于2009年6月被FDA批准用于治疗4岁以上儿童和成人的Cryopyrin蛋白相关性周期综合征患者。

Canakinumab作用机制

/ X3 C/ S! _4 R, ^) N. P但有研究表明，该药物或可靶向肿瘤炎症反应并减少免疫抑制，临床前研究支持IL-1β抑制剂在肿瘤模型中的抗肿瘤活性，并有研究显示，IL-1β在多个癌症中表达上升。
- ?0 z5 |+ \* r+ K2 F+ N
因此，该药物的研发公司诺华将其与化疗药物多西紫杉醇进行组合应用于晚期或转移性NSCLC患者并开展了相应的临床研究。2021年3月，诺华公布了该研究的三期临床研究结果，canakinumab(ACZ885)未能达到患者总生存期（OS）这一主要终点指标。
/ K  A6 L! @2 {! g% |5 e
2 e+ O$ A' M$ g% r由此可以看出，在其他疾病治疗中适用的免疫治疗靶点用于肿瘤治疗未必合适，哪怕在小鼠等临床前研究中证实了其效果。目前在肿瘤治疗领域PD-1与PD-L1抑制剂仍将是患者在未来很长时间里的最好选择。

4 M; d  j" s2 I7 D8 a

三、奥希替尼单药还是联合？——奥希替尼联合贝伐珠单抗

奥希替尼是单药使用还是联合使用效果更好？这个问题长期以来在医学界都保持着巨大的争议，而奥希替尼与其他药物联合使用的研究也不曾停过。
* w; z$ |" C6 z) q6 ^4 B  j
2021年，5月12日，肿瘤学年鉴（Annals of Oncology）在线发表了由阿斯利康和罗氏资助的奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗EGFR/T790M突变NSCLC的II期研究（ETOPBOOSTER）结果。数据显示，联合治疗相比奥希替尼单药治疗未能展现PFS的显著差异。

8 A8 O4 d- u0 K3 B# {, h在中位随访34个月时，联合治疗组和单药组的中位PFS分别为15.4 个月（95％CI9.2-18.0）和12.3 个月（6.2-17.2）；中位OS分别为24.0个月（17.8-32.1）和24.3 个月（16.9-37.0），两组之间未观察到显著的PFS差异（HR 0.96; 0.68-1.37; p=0.83）。

& ^: P9 [, ~1 _2 @3 o2021年的ESMO会议上，另一项关于奥希替尼联合贝伐单抗对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变的非鳞NSCLC的随机 II 期研究（WJOG9717L）也提示了相同的结果——联合组与单药组并没有显著的PFS差异。

& F9 D5 o7 p+ H1 K- F6 \

WJOG9717L研究PFS结果

但二者也并非完全没有区别，在亚组的分析中，吸烟者在接受联合治疗时更有优势一些。
+ }* a% N! y: P  ~8 n- R
可见，奥希替尼与贝伐珠单抗的搭档显然不够合适，两者的结合无论是在一线还是二线使用都不能给患者带来PFS获益。而奥希替尼与其他药物联合的结果又是如何？这还有待更多研究的论证。

四、KEAP1/NRF2靶点成为肺癌治疗新靶点？——Telaglenastat

8 E% H9 f" ^( Z/ U7 zTelaglenastat 是一种 FIC 的谷氨酰胺酶抑制剂，可阻断肿瘤细胞中的谷氨酰胺消耗，即抑制KEAP1/NRF2通路。

Calithera Biosciences公司分别在肺癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌等不同领域开展了该药物治疗的相关研究。2011年11月5日，Calithera Biosciences宣布决定终止Telaglenastat联合化疗+免疫标准护理一线治疗IV期非鳞非小细胞肺癌的临床Ⅱ期研究（KEAPSAKE），其原因是在接受telaglenastat治疗的患者中缺乏临床获益的证据。此前，肾细胞癌等领域的研究均已停止，该公司也将彻底摒弃该药物的研发。

无论是药物研发的问题还是KEAP1/NRF2通路自身的问题，就目前来看，该靶点用于肺癌治疗还没有太明确的出路。
. g6 V( |: k1 \" C/ S

五、国产ALK抑制剂难获优势——RF-A089

8 i$ _1 m7 g5 u  g4 T  ]人福医药集团股份公司与其控股子公司湖北生物医药产业技术研究院有限公司共同研发的ALK抑制剂RF-A089胶囊在2021年11月12日宣布停止临床研究及后续开发。原因在于，考量该药物继续开发的风险性和未来的临床价值以及未找到足够数量的入组患者；此外，也考虑到未来难以获得竞争优势。
9 F2 {, o" ?4 m8 @  q4 `$ P

9 g6 W" @0 b# u, [9 @7 X由于市场竞争激烈，国内创新药靶点重复、适应症扎堆，使得药企的招募患者进行临床研究时也面临巨大困难。而在激烈竞争的大环境下，能否做出差异化的产品，惠及更多的患者将决定药物能否顺利突围。希望在这样“内卷”的状态下，能有更多好药出现，让患者受益吧。
6 [9 F0 Z7 Y& c) F9 w' T
) u9 e" [9 B( i4 \* r$ A% H$ C$ W% X此次列举的5款药物在此前都有一定的关注并且有不少患者期待于此，而更多研发失败的抗肿瘤药物都不为我们所知，甚至连名字都还没有。但正是在这些药物的铺垫下、探索下我们才能收获到安全有效的全新药物。同时，这些药物的失败也还在提醒着我们，抗癌药物的研发尚有巨大的空间，未来还有更多更加优异的药物让更多患者受益其中。
- G/ n  P$ Y: E" O6 B
$ L$ U2 D; N' y4 E% ]2 u9 @4 V