本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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心脏标志物的分类及临床应用咨询$ N/ \" m9 \ h% J- C
一、概述5 [( k' r& h+ C6 B& B% N+ F g: k
(一)常见的心血管系统疾病 g: Z! L1 S* R# j1 S5 y0 z( j
 1.冠心病
3 v' ^- T2 z, N0 {1 u7 Z4 o, Y( B 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
% U" Q8 F1 `+ e- f9 W) X2 o8 Y 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
+ i4 k. I7 O, v 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
' ]: Z% q2 z' N. V7 t* z$ n) Z, \ 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
( q6 M; P' T9 N+ K# V5 D& L 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。) `" l& h- C/ b1 c- q
 2.心肌疾病
+ W" {9 ^! W7 Z8 x8 k6 N; Q 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
5 P4 a6 v5 ~- n* E Y. @" G 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
7 M+ r. f$ k$ o& W! f8 ? 3.心力衰竭
; z& a6 J- v9 R" F; a 急性左心衰:肺水肿
# Q) Z- [, }* @8 C 慢性充血性心力衰竭
7 f- @' t- M1 T/ y" a( y# ]$ U8 j(二)心脏标志物的种类( }8 ^& j8 {+ o6 i
 反应心肌组织损伤的标志物
" e* z9 E( o" j" @5 t) {* N6 t# `( N 了解心脏功能的标志物9 ]# i4 R" u6 l* J6 `9 _: j0 f r
 心血管炎症疾病的标志物
+ i& F3 W5 K7 }/ X r6 c
5 L& L0 O5 f& D" _, l
二、心脏标志物及临床应用
: R/ f. D- V3 d- M" a (一)反应心肌组织损伤的标志物
9 y" n1 v! k' M* _1、基本概念
# c1 ?% j. C& y! O3 C2 N% n 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
" N3 l9 j2 a7 \+ H) s Found only in tissue of interest
4 A5 V* I. r. s& E High gradient allows early detection
i' a: M% I3 O$ J$ X8 G Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
, @2 K8 \9 F; m 心肌组织损伤标志物的定义
' C% V! h, O1 a, U心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
& ?2 B: c c/ _( J AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
N! C3 y* ^: N8 B2、心肌损伤标志物的临床应用" x# l# D! o, ?( a% E
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价3 ^( m+ A5 h5 b1 p; s
 AST(门冬氨酸转移酶):
; W. R5 [, E- P& S3 {% i 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
. C8 I/ y3 [7 @" S/ E3 K; i 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。7 a3 X" k k' H+ B* f" K. t
 LDH(乳酸脱氢酶):0 e6 _ V2 O. |6 B! L7 O8 z$ z' a
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
. h$ k( h( |0 K$ {' ] LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:9 b v3 `" y& I: S7 B- a I
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
: G, P. P# Q8 K& l4 k ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
2 R J- b9 Q3 I6 H: b5 B% U; o* V LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:) ?! W* ?& q' m4 A
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
6 u# H6 H7 E8 ?" j+ d2 G 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
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Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
- g4 B% C! n" D/ a! n O CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)( U& r7 z# j8 }. t1 F6 e4 d# ^
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。7 x* S5 d/ P" e5 G9 E- s
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。% `# v+ f, Y3 Y
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。8 O% S4 S r* b1 l7 {+ a. i) z1 u
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 3 }/ O) Q! O: I* R* _5 _
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。' n F1 U; j$ T: {7 c2 r
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:9 Z( A3 n( o/ {2 F) i3 U9 ~. I' e
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。+ ?* U& }3 k }3 q% B
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
* ?/ f, f- L8 X7 F& p2 c8 u ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。6 q" S( a: n. G/ j
Ⅱ、肌红蛋白
: Q6 j5 |. b* O) B7 Y: d5 Z肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。4 N {6 a2 {0 Q U& |9 j" |
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 # g8 i+ J: Z I
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:/ R8 i1 L$ \5 U9 V$ B
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。/ Q3 C2 W% Y4 s" Y. q9 H. Y
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。) k4 }7 d0 y S+ P$ m$ p
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
# R0 u$ }# h5 }( l) K: j+ K" B CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:* j! C* I9 J8 k, p3 P
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
% O7 ^; h5 R5 \& {0 y& h) O- U9 l* G 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。4 _% H* |, N( r
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
) c2 ?3 t) Y6 b6 ~, ^/ l _ cTnI、cTnT的优点:5 z( u- J& {6 h8 o
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。# x% c. y8 j _, T+ f
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
1 J" W1 ~8 ?9 q/ F' J 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
1 E7 \) Q* o4 U2 F 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
* y/ A" H' f3 `* z" U; S# i cTnI、cTnT的缺点:
8 X9 p! S8 W8 S5 @+ u 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
5 M" M9 ^" Q" l8 y' ^ 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 9 F' R- Z: k: f* C
Ⅳ、研究中的新标志物9 {1 }5 T/ n _5 a
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) - l! B' h6 W4 n& q+ H$ I8 {+ }7 n& q3 R
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 ; T5 r5 M# l- |# A3 S& }
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
' w" b, v g7 c. D4 ]* I: ~1 B为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。; [( ]- }+ D, M4 ]+ U2 a0 [
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
; q- u/ w' k; Y. m0 y 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。& Z6 q6 e. E; M8 v
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
% V5 d; }; l+ ~临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。6 [- G# Q0 \' W: k9 i H0 \
Ⅳ、研究中的其它新标志物* I. o' C& A T
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
5 [, S3 \9 K+ ?1 x 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。# p) B9 P9 ~; e( l, H
2、心肌损伤标志物的临床应用
' r ?# b* k- ]) r Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
2 s2 A' O4 d/ b8 F# _ ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。! c: k i- s5 W$ e2 L2 n
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
+ ]& M' M- C- h3 D0 m Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
4 {0 T: f2 g& v1 |8 h1 p% H ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
7 x' ?9 b/ q( ~8 E4 ` 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。 X$ b4 G: d3 Z& H+ ]: R3 P$ z" q
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
, p1 f9 \* x1 w1 J$ z/ V1 G 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
$ {: d' z' @. M1 _. J% @ 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
w1 @3 `3 z+ z2 j) u# R. J ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
0 z2 M: z; O9 _9 K" [(二)了解心脏功能的标志物( B; y. v0 i7 F+ e% c7 G
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能5 ?0 E! {' t. f4 w
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
- q0 G1 e8 Q* J& v3 U 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 / d% g6 [( {- u. H" N6 A# o2 U4 I8 R
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
1 N5 N1 E2 c$ C5 U' z BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。4 o# t* w" M5 A' K% F$ H$ x! z
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
% }/ E- `- C) M4 j4 K 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。, j! G) B2 K6 D/ F( l
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 - W- h1 Y1 Q' {+ F
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 4 H" t# S- ]; T, T
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:8 Q/ n. P" D0 @- x b" E4 \
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。3 l( A( Z& H6 w1 H0 F
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
- K3 y) \7 f! { `" S (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。/ y, r0 \3 v6 _& t: \
 临床应用注意:
' {5 C' Y& |+ a3 k: [6 Q f 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
* m& u: V# k. E/ B8 O BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 0 P$ J O- x4 x8 o
(三)心血管炎症疾病的标志物) T: u9 F g4 ]
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
9 I) v. \& N5 V 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
8 ^6 U# e" g9 f( t/ S/ bCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;* [, c; |1 Y! Q, M
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;7 R9 j( R( a1 C0 k" J c+ V: Q3 ]1 O
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
- }: T6 S8 n3 Z0 x CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;# K& ?& z4 @' i; O; ]2 g* P2 Z
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
" \- ^/ o/ Y1 u0 S超敏CRP(hs-CRP):
( T3 h& F+ G! L4 _, G8 ` 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
1 t# k+ I6 C, w- f% s8 V 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
4 G) n3 T, ]/ {# W v. x1 z) l4 m9 G hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。2 d$ d) C2 c# Y
 超敏CRP(hs-CRP):
" P/ v+ g( C1 g% @. @0 O& _ 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
# X. b: D! @1 j1 s三、临床应用咨询( i' ?2 |3 a5 @# `% u# L
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?& Y# J* [0 B$ H9 }3 w) Q
 技术的原因!
; T5 a8 p3 c: ^$ K6 N( D6 k 临床意义的原因!
$ y1 K* O8 u3 l5 e3 T; ^8 L 2、CKMB>CK?5 L9 ], ^5 W7 j( m# F6 B7 u/ M
 技术的原因!- Q+ B0 z: `% _+ x7 w1 |& b
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
, w) t0 S! R" I/ M) r4 }8 I 总CK=CKMB+CKMM+CKBB 7 j1 h: F: ?. {$ S# t
 CKMB=CK-B×2: u0 m0 V: }$ b+ ?& \& C
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
% z2 H; y. D6 c% X* l d 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)* G4 h% U5 d7 T$ {0 f3 l( M
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