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本帖最后由 青菜567 于 2025-1-22 16:45 编辑
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+ e7 H9 t+ d8 U4 C作者：seacat 9 J$ c* c. O, K( m3 d
针对EGFR罕见突变（排除外显子20插入 Exon 20ins），目前获批的靶向药是第二代EGFR TKI阿法替尼。II期研究UNICORN研究结果显示第三代EGFR TKI奥希替尼对非Exon 20ins EGFR罕见突变也有疗效。那么阿法替尼和奥希替尼应该怎么选？哪个更好？
- Z& m, }: a% S! v1 G5 q$ G+ D: ?6 i近期一项文献综述比较了阿法替尼和奥希替尼在非Exon 20ins EGFR罕见突变中的疗效，结果显示奥希替尼对L861Q突变的疗效较阿法替尼好，而对其他EGFR罕见突变则阿法替尼疗效较好。对于EGFR常见突变+ EGFR罕见突变的复合突变，奥希替尼疗效较好，对于EGFR罕见突变+ EGFR罕见突变的复合突变，则阿法替尼疗效较好。 $ z; f$ M, f6 H8 X. l2 D
EGFR罕见突变占EGFR突变15%
3 R: {/ {: A e8 |3 rEGFR 19Del 和L858R突变以外的突变统称为EGFR罕见突变，这些突变罕见，仅占EGFR突变约15%，其中占比最多为20外显子插入突变（Exon 20ins），其次为G719X突变。针对Exon 20ins已经有针对性的靶向药获批（舒沃替尼）。 2 w% l3 Y! J3 z9 |1 z% ~2 a
而针对其他非Exon20ins罕见突变，目前获批的靶向药是第二代EGFR TKI阿法替尼。II期研究UNICORN研究结果显示第三代EGFR TKI奥希替尼对非Exon 20ins EGFR罕见突变也有疗效。阿法替尼和奥希替尼对不同的EGFR罕见突变疗效有何差异，目前缺乏头对头随机对照研究比较，但通过汇总两种药物，不同研究的数据进行对比，还是可以对罕见突变治疗提供一定的参考。 1 B ^$ W7 x, j- i
图一 不同EGFR突变比例
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9 ]2 H# W, g6 K$ P图二 已知的主要EGFR罕见突变和EGFR常见突变
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" o: v6 ^, l+ k4 {1 YL861Q单突变奥希替尼疗效更好
( D9 o+ T- ~1 h# E; G; p P8 k" M对于单一EGFR罕见突变，总体上阿法替尼的疗效更好，具体来说在G719X、S768I突变中阿法替尼的客观缓解率（ORR）比奥希替尼更高，无进展生存期（PFS）比奥希替尼更长。其中阿法替尼治疗G719X的PFS达25个月，而奥希替尼则只有3.6-8.6个月。阿法替尼治疗S768I的PFS为12.3个月，而奥希替尼仅3.7个月。
0 x- o A) U1 c但治疗L861Q突变，奥希替尼的ORR在71-86%，PFS在15.7-22.7个月，而阿法替尼的ORR则为57%-60%，PFS为15.6个月。考虑到阿法替尼相比奥希替尼有更多不良反应，治疗L861Q奥希替尼应为首选。
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8 O( Q2 s8 V" ^5 x1 x常见+罕见复合突变，奥希替尼疗效更好 8 p! g+ y N3 l. f8 i6 h7 i
对于EGFR罕见+罕见突变组成的复合突变，阿法替尼比奥希替尼有更高的ORR，但PFS差异不大。而对于EGFR常见+罕见突变组成的复合突变，阿法替尼和奥希替尼的ORR差异不大，但PFS奥希替尼明显比阿法替尼长（15.2-30.0个月vs 10.5个月），这可能是因为奥希替尼能克制常见突变继发的耐药突变T790M。 / D3 ]- B/ Z6 [7 l" ^: a6 u- U
图三 阿法替尼（蓝色）和奥希替尼（黄色）治疗罕见突变的ORR和PFS,左边为单突变，右边为复合突变，uncommon为罕见突变，common为常见突变
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) j- N4 V( ]+ M5 ^外显子 18 中的 E709-T710delinsD，奥希替尼可能无效 4 ^+ d5 Q2 K) K, x( q, }
对于更罕见的L747X、E709X、ex19del、ex19delins、ex19ins、E709-T710delinsD，今年3月发表的一项系统综述也比较了三代TKI的ORR。
8 U; A3 i' c8 w1 \! c6 {5 F对于L747X和E709X，二代（阿法替尼）和三代TKI（奥希替尼）均有效，一代TKI无效。 图四 纵坐标为ORR，从左到右分别为一、二、三代EGFR-TKI，不同颜色的圆代表不同罕见EGFR突变，圆的大小代表样本量大小
3 j7 H& b7 K# F8 n$ a对于19外显子的罕见突变如非典型ex19del、ex19delins、ex19ins，一、二、三代TKI均有疗效，而对于外显子 18 中的 E709-T710delinsD突变则只有二代TKI（阿法替尼）有效。 图五 纵坐标为ORR，从左到右分别为一、二、三代EGFR-TKI，不同颜色的圆代表不同EGFR罕见突变，圆的大小代表样本量大小
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# Q" @3 [4 ~, R! O总结
8 \; W- \0 Q3 ^# P. F对于多数EGFR罕见单突变，阿法替尼均有较好的疗效，奥希替尼对EGFR罕见单突变也有一定疗效，尤其是L861Q突变疗效较好，而且奥希替尼的不良反应较阿法替尼少。 * x0 g: L! Q! \4 e+ n5 Y h- ^
对于复合突变，罕见+常见复合突变奥希替尼疗效较好，而罕见+罕见复合突变疗效奥希替尼总体和阿法替尼差不多，但怎么选药还是根据具体的突变来，如果复合突变中存在S768I，最好还是用阿法替尼。 0 {& j6 j" N( C$ e
参考文献 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-4035
/ u) s. D& \ u; A/ Y10月福利 文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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