9291不力后，尝试多药联合

康来前辈您好!请教下是如何决定化疗的哦？嫂子化疗期间停靶向了嘛？
我父亲最近服用92，体感不见好，CEA持续上升，想化疗又怕化疗无效，身体扛不住。纠结中，还请前辈指点一二。

16年7月5号测：
血沉25 （0~20）
HLA-B27 人类白细胞抗原B27基因测定 阴性
IgG 15.74   (6.8~14.45)
IgA 3.33   (0.7~3.30)
IgM 正常
C反应蛋白 4.83 （0~4）
16年7月30号测：
血沉25 （0~20）
IgG 15.54   (6.8~14.45)
IgA 3.33   (0.7~3.30)
IgM 正常
C反应蛋白 1.27（0~4）
抗链球菌溶血素“O”试验 55 （小于200）
17年7月23日测
血沉30 （0~20）
IgG 15.7   (6.8~14.45)
IgA 2.72   (0.7~3.30)
IgM 正常
C反应蛋白0.32（0~4）
抗链球菌溶血素“O”试验 41 （小于200）
类风湿因子 11 （小于30）

今天凌晨，研发和生产PD-1抗体O药的BMS公司宣布了一个重磅消息：他们打算调整O药的使用剂量和间隔，统一改成480mg，4周一次。目前，FDA已经接受了他们的申请，预计会在2018年3月5号之前最终决定，是不是批准通过。

目前，O药的使用方法是3mg/kg，2周1次；或者固定剂量，240mg，2周1次；在不同的肿瘤中，略有区别：

240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期恶性黑色素瘤。
240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期非小细胞肺癌。
240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期肾癌。
240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）。
3mg/kg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于霍奇金淋巴瘤。
3mg/kg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期头颈部肿瘤。

现在，BMS公司希望更改成：固定剂量，480mg，4周1次，用于上述已经批准的肿瘤——这相当于每个人，都按照80公斤计算，同时把两次的剂量1次打完。

BMS公司的解释是：这样做，病人1个月才需要去医院1趟，少挨不少针（静脉输液毕竟是需要扎针的），而且计算更方便，直接是固定剂量，不用算了！

这个理由，确实有些奇葩。去年O药就调整过剂量：肾癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌中原本是3mg/kg，2周一次，去年调整为固定剂量240mg/kg，2周一次；当时咚咚肿瘤科就发表过调侃性的科普文章：PD-1为啥改剂量：美国人数学不好！

这么颠来倒去的调整，到底有没有科学依据。这个问题，让我们回到O药最早的临床试验上。

2006年10月到2009年6月（是的，最早的PD-1抗体用于癌症病人，可以追溯到2006年，一晃已经11年过去了；最初入组的病人，截止到目前，依然有人健康地活着的，他们是PD-1免疫治疗的代言人和精神图腾），那时候还不叫nivolumab，更不叫O药的MDX-1106（当时这个药甚至都压根不属于BMS公司，是一家名不见经传的小公司——Medarex公司，在负责这个药品的研发工作），开始了一个I期临床试验。

这项临床试验的结果发表在2010年7月的JCO杂志上，负责的专家是约翰霍普金斯大学医学院的Suzanne L. Topalian教授（记住这位被称为“PD-1之母”的伟大教授），当时入组了39名患者，包括5个癌种：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、去势治疗抵抗的前列腺癌、结直肠癌，O药的剂量分为4个梯度：0.3mg/kg，1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg。试验的结果如下：

1名结直肠癌的患者完全缓解、1肾癌和1名恶性黑色素瘤的患者部分缓解，1恶性黑色素瘤和1名非小细胞肺癌的患者肿瘤缩小超过20%但尚未达到30%。9位检测了PD-L1表达的患者中，PD-L1阳性的患者有效率更高——这就是PD-1抗体亮相抗癌舞台，最初的样子。

当时，也研究了不同剂量的问题。首先，安全性方面，一共用到10mg/kg，似乎都是安全的。有效性方面，由于入组的病人太少，无法评估（后来更大规模的研究提示，剂量越高，有效率自然会越高一点）。而药物的代谢曲线如下图：





从上图可以发现，药物浓度方面，0.3mg/kg达到稳态浓度以后低于1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，而后三者，稳态浓度是非常相似的，大约都在250μg/ml。

此外，PD-1抗体毕竟是要和细胞表面的PD-1结合的，因此上图的黄色其实代表的是细胞表面的PD-1分子被PD-1抗体所结合的比例，这个比例是随着剂量上升而明显上升的：0.3mg/kg组，结合的比例低于5%，而10mg/kg组，最高的结合率可以高达70%左右。而且如果选择定期该药的话，10mg/kg组，这个结合率可以一直保持在50%以上，如下图：

父亲岁月长留 发表于 2017-7-3 22:38
康来前辈您好!请教下是如何决定化疗的哦？嫂子化疗期间停靶向了嘛？
我父亲最近服用92，体感不见好，CEA持 ...

9291有耐药的迹象，所以决定化疗，这段时间也比较忙，没有怎么来论坛，回复晚了。见谅。

化疗期间停了靶向，其实92耐药后，并用了BKM120，184，804, 6244, PD0332991等，也是比较忙乱，但基本还是控制了CEA的增长趋势，主要是觉得自患肺癌后一直没有用过化疗，觉得化疗一下可能效果会不错，也听说靶向久了，化疗一下，说不定还能克服9291的耐药，恢复药敏，坛里也有这样的例子，就上了化疗，但效果证实不好。不知是否是用的国产的培美的关系，另外顺铂也只用了半量。

感谢与癌共舞，在这里学到不少的关于癌症治疗的知识。

康来 发表于 2017-10-18 10:34
9291有耐药的迹象，所以决定化疗，这段时间也比较忙，没有怎么来论坛，回复晚了。见谅。

化疗期间停了 ...

前辈客气了呢，谢谢您分享治疗经验！看您92联合BKM120，184，804, 6244都是5天一换，这样用有啥说法不？求指点

这个也没有太多道理，都是在摸索之中。主要是刚开始，先试一下联用的副作用看能否承受，一个个试一下。

从今年6月做化疗之后就没有认真的更新贴子了，原因也是9291显示出可能耐药后，各种慌乱，手术三年多后首次化疗又失败，CEA一直上涨，处于寻找方案和各种试药的焦灼之中，所幸的是到目前为止，基本摸出了一条路，神农尝百草，我们试多药。

对每一次CEA的变动作一简短分析：
化疗前17.5.21测得CEA为12.2，而至17.6.25化疗结束后第16天测则上升到13.11，上升7.5%。显示出化疗效果不佳。化疗是国产培美+二分之一顺铂，副作用还相当大，主要表现为相当严重的皮疹。

接下来考虑到化疗无效，马上加量由90MG升至120MG服用9291单药10天至7月5日再测CEA上升了23%，至16.17。这样化疗无效而9291又显示耐药，感到下一步就头痛了。

第一次尝试从7月6日至7月22日结束，总记18天测得CEA17.65，较上次7月5日16.17来说上升9.2%，上升的势头由二位数降至一位数，应是有效的。具体做法是：
1. 804  45MG 每日服用； 联合184 40MG和BKM120  60MG 这两药是隔日服用，轮流使用。共7天。原因是184的半衰期为55小时，而BKM120的半衰期为40小时，超过或接近二天的时间48小时，所以可以隔日使用而又保持药物一定的血药浓度，这样每日服用的药物就可减少一种，从而降低副作用，而又能基本维持其药效。这7天主药是804是每天服用的，主药保持每天服用，而并用药如半衰期接近或达到48小时则可隔日服用，按这个思路如果半衰期越大，可间隔的时间就越长，当然这都是针对辅助药而言，充当主药则不论半衰期每日都服用。

2. BIBF1120   150MG*2每日服用作主药，辅助药804 45MG与BKM120 60MG 隔日服用，共7天。其中804的半衰期是46~72H，可以隔日使用，这个用法发现腹泻严重，每日4~5次，不能承受，如果身体垮了，则一切都免谈了，这个方案否定掉。

3. 停2天休养

4. AP26113单药 120MG  2天，尝试这个药的目的是看到最近的报道说AP可以克服9291耐药后的C797S的顺式突变，单药有一点效果联用西妥昔单抗则效果更好，所以也想试试，有EGFR突变的一般是从120MG用起，所以定了120MG 的量，而且坛上果冻家有人吃AP单药效果相当不错，维持了超过一年，所以觉得有试一试的必要。但当时有感冒也有点咳，用药后咳明显了很多，考虑到这个药有间质性肺炎的副作用，试了2天就停了，也不知道效果如何，暂时先搁置起来。

这次18天的试药比较凌乱，没有用过9291，从效果上来说还是压制住了CEA的快速上升，将上升的势头减缓了。还是基本上成功的。

关于外周血基因检测

在今年6月份做化疗之前，做过一次全面的基因检测，是同时测的组织及外周血，组织尽管是三年多之前的，但还是测出了很多种突变，有十几二种种之多，比较常见的有EGFR19缺失/EGFR20插入/KRAS/MTOR/PIK3CA/MET/RET/ROS1/FGFR1~4都有/TP53……等等。
而外周血只测到唯一的FGFR4一个，丰度0.95%。
这可以看到，外周血能测到的概率是很小的。
由于我家是易七个月，之后轮换，再之后上9291也有10个月，92也有耐药迹象，CEA开始上升，这次测外周血，本来是候看一下，T790M是否还在，是否有C797S出现了，然而外周血只测到一个FGFR4.其它的者没有。所以想通过外周血来判断9291耐药的原因的想法落空了。而外周血没测到也并不能代表就没有，所以总的来说指导意义不是太大。
通常来说EGFR作为一个驱动基因，也许随着治疗的改变，丰度会有所下降，但驱动基因消失的概率小之又小，几乎不太可能。而这次连19突变也没有测到。是否可以这样理解：外周血测到了那都是释放了相当数量的情况下才会发生。
有些基因公司说胸水甚至比组织还更准确，这或许有一定道理，出现胸水一般都比较严重了，胸水离心收集后癌细胞会相对集中一些。
而陈列平说组织测PD-L1阴性不代表真的阴性，PD-L1在组织中分布也是不均的。那么组织都不可能发映很全面，也不是十分准，那外周血就更加不准了。
外周血的价值可能就在于进展期，血液中的游离DNA可能会更多一些，一旦测到了，那就说明这个突变的肿瘤是很活跃的，而不要期望能有较全面的反映。