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本文作者：Vv+ k$ C$ w$ [+ n9 v- m
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关键词：
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免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，7 h6 C6 C& X- u( r
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免疫
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, s# m/ k. Y% o9 ~8 S疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎
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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。3 e) d. J7 J" w. N# \" t
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. d ]3 ]$ c9 V7 m o免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
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8 Q2 ^' p- \3 O1 ]& {; G的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环$ p8 C- R9 i$ I/ y- t0 b5 x6 H
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9 f, ]1 B Q* h9 x6 p" c- M$ f( M境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的8 l% S' U# W# g" P
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$ d! r8 W6 f; F" t: r应答。, h1 c# S8 A( F$ b4 }
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+ Q7 u% e/ H wPD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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( J1 l* o$ c6 _. o2 d/ ?+ j结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除6 q' ^2 N5 L$ |& f9 k
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活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。1 |4 r" a, L$ e" C% T
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" Z- ^# `" Y, y* z" j在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体' i' m# H! t: B1 B ^! D p
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i i& w3 [1 `( H攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
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良事件(IRAEs)。
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。' j# Z. k$ e5 X; o5 \
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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，) G# ?3 p7 e! o9 f6 N& u, W
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q3 ~! X9 b, s* q- m" |; u2 [免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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2 t9 L9 M$ E0 q3 c免疫治疗过程中的重要提示作用。
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病例一' K7 {% b0 j) j& F8 H
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+6 @* ~( h5 G1 q( i* N# D
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一线治疗方案：国产免疫+化疗
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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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* A9 N# c! [& N# T$ `- c促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异- }- q# E" S0 S, _9 }) F8 M
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常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又( c1 m1 m; c% F% m, l0 O6 \' s
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经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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炎，抢救无效。
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病例二 l/ t2 w; [; T) B; w' T
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+! f7 ]$ B R) A
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。: f. P* P5 _3 B' x T# ^! i; J5 G% D
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患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
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" R& X" ~ A0 X5 P, p) U* e液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺1 n. X- V9 r" X
5 n! J1 v3 M: h$ _+ t叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
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渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退8 Z! N3 J0 d- T
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缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
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8 m/ |) v- m5 w- k: M& }部重度感染患者不幸离世。; W2 j1 o: a3 z3 O
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病例三3 J% u% N' L0 ]3 Z: M
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+, E; s5 ]/ ~/ \" h: o; H3 i
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；# W; F+ E) m, d# U0 s4 ]
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二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
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患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同- M( B N0 a7 L, k/ c& R. W
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4 j: t7 p9 o4 @3 h7 `时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像2 X& I" R; M) {) ]
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学评估，肿瘤明显缩小。 i( i" z9 f) `
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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
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L1>50%+0 Z" |" E- S& g6 B- h6 p J; N
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一线方案：卡博替尼；
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二线方案：PD-1单药。
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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症 d; R' s0 j9 z+ H
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状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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缩小。
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病例五
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& H" O) `2 f) b& y' v6 o! w
患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12! Q4 k3 q& ~% j" G8 V
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一线方案：白紫+卡铂+K药5 z7 z) K# o5 @9 j
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患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，. y& Z# }7 g! Y4 L( L6 L: Y% A
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在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白3 f ^4 V/ I* A6 Q7 r( p, Y3 C, x
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13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
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抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。$ S( L6 |5 M U6 d8 O7 l. ?
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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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, C" ~' j& M5 A& N; _缩，近乎CR。( w- |* n& b: z- {
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4 ]% P) B# j4 W7 M/ H综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
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( A K2 S* r, N可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。- P+ Z% q4 K$ ~
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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* @7 I1 ^. t! j/ ^: F到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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! K& U( H9 p, v$ U8 z# R* ~痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
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影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥/ f2 S4 {% V3 |2 `( L
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漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。6 E* \- z4 p: |: v; Q% w
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轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
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缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。+ G7 B/ O, W+ J0 `
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& c6 w- x8 @# m0 b1 ~; O/ B临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室. a8 L, g2 H8 ? @$ m
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9 \8 J. C2 l5 a2 J9 M9 j查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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' [" E4 I* v+ H, v+ d; M- H高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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程。
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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，0 z; p4 }0 b. w- b: G
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也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治 [! B8 W k( I
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/ T1 E5 b( l: ]: g5 T0 D" _疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向+ z/ S. ~# W; p( t" E8 T* Y
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并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
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2 ? h& O# y. @3 a. q9 U% v& Q2 t标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
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8 l" T! h* c4 `疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
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% t/ `5 }$ a4 h* M证据和治疗依据。
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