三阴性乳腺癌“白金攻略”，解锁最高五年无病生存率

文. 徐小倩

“与爱”导读

在近期“与爱共舞”的公众号中，我们提供了多项针对三阴性乳腺癌患者的试验项目招募信息，在以往的文章里，我们也反复提到“乳腺癌生存率很高，并非不可战胜”这一观点。的确，2020年10月16日国家卫生健康委员公布的2019年数据显示，我国乳腺癌5年生存率已经达到了83%。但仍然有一块“硬骨头”十分难啃，它就是我们今天要说的主角——三阴性乳腺癌（TNBC）。

TNBC是乳腺癌的一种特殊类型，因其易转移、复发率高而被冠以“红颜杀手”之名。著名歌手姚贝娜便是在术后三年复发，且发现有肝和骨多处转移，最后医治无效而去世，可见TNBC之凶险。那么TNBC真的无药可治吗？答案当然是否定的。

何为三阴性乳腺癌？

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三阴性乳腺癌（TNBC）的“三阴”是指，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达均呈阴性。TNBC是乳腺癌中最具侵袭性的类型之一，占所有乳腺癌的15%-20%。很多人对其谈之色变、惶恐不安，多是因为其发病年龄早、复发快、无病生存期短、远处转移风险高等特点，也成了不同乳腺癌分型治疗中的“老大难”。

为何三阴性乳腺癌难治？

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三阴性乳腺癌难治主要是因为“敌强我弱”，即“敌人”乳腺癌侵袭性太强，而“我方”治疗方法有限。TNBC被认为是乳腺癌中最凶险之分型，具有侵袭力强、恶性程度高的特点，并且内脏转移及局部复发率高，其发生远处转移的部位主要为骨、肺、肝、脑。同时，TNBC肿瘤直径较大，组织学分级通常在3级以上，患者的生存期相对较短。

大多数分型的乳腺癌治疗方案包括手术治疗、放化疗、内分泌治疗和靶向治疗，且疗效显著、患者生存率高。但由于TNBC激素受体呈阴性、又缺少HER2的表达，使得其对恶性肿瘤治疗中较为成熟的内分泌治疗及靶向治疗均不敏感。而且，TNBC患者手术治疗后局部复发率及区域淋巴结转移率均高于非TNBC，故预后较差。正因为上述种种原因，TNBC的治疗可选方案十分有限。

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最新“白金治疗方案”问世

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目前化疗仍是三阴性乳腺癌最广泛采用的治疗方法，标准方案为环磷酰胺＋氟尿嘧啶＋蒽环类，再序贯紫杉醇类化疗药，虽然多年的临床实践证实了其有效性，但由于TNBC的独特性，接受此类标准化疗方案的患者5年无病生存率仍然长期徘徊在80%左右，已现生存瓶颈。

为了提高疗效，研究者尝试将卡铂等铂类化疗药物加入TNBC的治疗，主要考虑其可通过破坏细胞的基因杀灭肿瘤，因而对存在胚系BRCA1/2基因突变以及同源重组缺陷(HRD)的乳腺癌患者具有良好疗效。果如所料，多项随机对照试验证实铂类化疗药物对TNBC的晚期和早期术前患者均有显著疗效。然而，对于TNBC早期术后患者，此铂类化疗药物的辅助治疗疗效却不明确。

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为了验证铂类化疗药物的方案辅助治疗TNBC的治疗疗效，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展了全国多中心、随机、前瞻性、III期临床研究，并将研究结果发表于国际肿瘤顶级期刊《JAMA Oncology》上。此外，因铂俗称白金，卡铂又是含铂的化疗药物，故该方案又被称为“白金治疗方案”。

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来源于JAMA Oncology

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研究方案

该项III期临床研究于2011年7月1日至2016年4月30日在全国9家癌症中心或医院进行，纳入18-70岁女性患者，且经病理证实为肿瘤直径大于10 mm的区域性淋巴结阳性或淋巴结阴性，同时要排除转移性、局部晚期、术前接受过抗癌治疗、非TNBC的患者。最终共纳入647例患者，按1∶1的比例随机分为两组：

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标准组：受试者322例，接受3个疗程的环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶（CEF）序贯3个疗程多西他赛（T）治疗方案（CEF-T组）；

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白金组：受试者325例，接受6个疗程单周紫杉醇（P）+卡铂（Cb）治疗方案（PCb组）；

试验研究示意图

来源于JAMA Oncology

研究的主要终点是无病生存率（DFS），次要终点包括总生存率（OS）、无远处转移生存率（DDFS）、无复发生存率（RFS），BRCA1/2基因与同源重组修复（HRR）相关基因突变患者的DFS与毒性。

研究主要成果

本研究中位随访期为62个月，白金组（PCb组）与标准组（CEF-T组）试验结果如下：

五年DFS率：PCb组 vs CEF-T组，86.5% vs 80.3%，病变或死亡风险降低35%（HR：0.65，95%CI：0.44-0.96，P=0.03）；

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五年DDFS率：PCb组 vs CEF-T组，92.6% vs 87.9%，远处病变或死亡风险低41%（HR：0.59，95%CI：0.35-0.999，P=0.05）；

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五年RFS率：PCb组 vs CEF-T组，91.2% vs 84.4%，复发或死亡风险低46%（HR：0.54，95%CI：0.34-0.88，P=0.01）；

五年OS率：PCb组 vs CEF-T组，93.4%比89.8%，总死亡风险低29%（HR：0.71，95%CI：0.42-1.22，P=0.22）；

“与爱”说：

研究结果显示白金组（PCb组）的疗效要显著优于标准组（CEF-T组），将TNBC患者的5年无病生存率提高了6个百分点，降低了复发、远端病变、死亡的风险，总生存率也提高了3.6%，极大地改善了TNBC患者的预后。而且，卡铂联合紫杉醇治疗，患者耐受良好，不良事件发生率与标准组相当，并没有额外增加患者接受治疗时不可耐受的副反应，证实白金治疗方案不但有效且安全可行。

PCb组、CEF-T组DFS（A）与OS（B）对比结果

来源于JAMA Oncology

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研究亚组分析结果

TNBC肿瘤异质性强，携带较多不稳定基因组，与BRCA1/2基因及同源重组修复基因（HRR）关系密切，故研究者又对BRCA突变患者、HRR突变患者进行了亚组分析，研究结果显示白金方案与标准方案相比：

BRCA突变患者：PCb组较CEF-T组患者病变或死亡风险低56%（HR：0.44，95%CI：0.15-1.31，P=0.14）；

HRR突变患者：PCb组较CEF-T组患者病变或死亡风险低61%（HR：0.39，95%CI：0.15-0.99，P=0.04）；

“与爱”说：

由研究主要成果可知，在未经区分的TNBC当中PCb与CEF-T方案在DFS上具有显著的差异，在探索性亚组分析结果中进一步发现，同源重组修复基因（HRR）突变的患者更倾向于从铂类治疗中获益。

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此外，从数据上看BRCA1/2突变组DFS值无显著差别（P=0.14），但我们细思便可知究竟。HRR相关基因除了突变率较高的BRCA基因以外，还存在其他易突变基因包括，ATM, ATR, BARD1, BRIP1, CHEK2, FANCM等，这些基因突变均可导致HRD。虽然这些基因的单个突变几率较低，但它们的突变率总和与BRCA基因也有相似的比重。

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而BRCA基因突变亚组是将BRCA1/2突变患者与非BRCA1/2突变患者疗效相对比，这些非BRCA1/2突变患者中又包含了其它HRR突变患者，故虽然DFS无显著差别，但并不说明BRCA1/2突变患者对铂类化疗药不敏感。

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PCb与CEF-T亚组分析结果

来源于JAMA Oncology

TNBC患者未来可期

三阴性乳腺癌侵袭性强，易发生肝、肺和脑等远处转移，患者预后不佳。近年来，铂类药物被尝试应用于TNBC的治疗，打破了既往的疗效局限。本文所述III期临床研究提出去“蒽”加“铂”的白金治疗方案，首次证实对于可手术的TNBC患者，“卡铂+紫杉醇”是较“环磷酰胺＋氟尿嘧啶＋表柔比星序贯多西他赛”更有效的辅助化疗选择，且同源重组修复基因突变的患者受益更显著。白金治疗方案不但疗效喜人，其较标准方案又降低了心脏毒性，安全性过关，有望成为TNBC治疗的新标准方案。

而且随着现代精准医学的发展，随着对TNBC生物学行为及相关信号通路的深入研究，随着更多治疗手段的优化和临床试验的开展，相信未来TNBC的诊断和治疗将更加精准化和个体化，让TNBC患者得到最优化的治疗效果。

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早期用过环磷酰胺和表柔比星，晚期还可以用两者+氟尿嘧啶吗？

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这个方案伤害不小

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