• 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help22

QQ登录

只需一步,快速开始

开启左侧

[基础知识] 三阴性(雌激素、孕激素受体与HER-2均为阴性)乳腺癌的靶向治疗200907

[复制链接]
3488 3 小丸子 发表于 2013-3-7 07:25:38 |

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册

x
三阴性(雌激素、孕激素受体与HER-2均为阴性)乳腺癌(Triple-negative breast cancer ,TNBC)占乳腺癌的15%,与基底样乳腺癌和BRCA1阳性乳腺癌(basal-type and BRCA1-positive breast cancer)在生物学行为上相似. 术前化疗应用传统细胞毒化疗药物如顺铂已证明TNBC是一个相对化疗敏感的肿瘤。最近的实验显示聚腺苷二磷酸核糖基化聚合酶(poly(ADP-ribosyl)ation polymerase ,PARP)抑制剂BSI-201和 olaparib在TNBC和BRCA1/2阳性的乳腺癌高度有效。 PARP是DNA修复酶,能对DNA进行修补的PARP酶等都是近代遗传学的发现。PARP是细胞凋亡核心成员胱氨酸天门冬氨特异切割酶(caspase)的底物。它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。6 t. m) d3 I5 U/ r( P- T  k

: H% k5 A* d4 [- u全新作用机制抗癌药olaparib结果发布
% Y' G9 H0 B1 s, _5 K! m& u
; y" H. M" T$ m( @/ L·             最新一期的《新英格兰医学杂志》发布了一项Ⅰ期临床试验结果。该试验考察PARP抑制剂olaparib (AZD2281)用于治疗BRCA1 或BRCA2基因突变癌症(主要是乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌)的效果。研究人员对60名患者进行了治疗,其中22名携带有BRCA1或BRCA2基因突变,Olaparib的剂量由10mg/天逐渐增加到600mg,每日两次。这些患者之前都进行过其他治疗,但都没有阻止肿瘤的发展。19名确证的BRCA1 或BRCA2基因突变的患者在经过Olaparib治疗后,12名(63%) 获得了临床益处(包括放射学改善、 标记物反应或有临床意义的病情稳定(病情稳定4个月或更多)。9名BRCA获得了RECIST要求的治疗反应,一名患者反应持续时间超过76周。而没有BRCA突变的患者则没有获得客观的抗肿瘤反应。《新英格兰医学杂志》很少发布这样小规模的早期临床试验文章,由此可见该结果的重要性。一篇评论文章称“这指明了抗癌药开发的一个新方向”。
4 G6 T& ?# K# V7 j4 E- h  Y
7 H- `7 M7 |: M0 k' h+ j8 N0 zOlaparib是一种PARP抑制剂,其杀死癌细胞的作用机制和现有的抗癌药完全不同。Olaparib是利用一种称为“协同致死性”的机制来杀死癌细胞。协同致死性的原理如下:PARPs 是一种由多种功能酶所组成的大家族,其中含量最丰富的为PARP1。PARP1在单链DNA断裂修复过程中起重要作用。PARPs被抑制可以导致单链断裂DNA的堆积,进而导致双链DNA在复制叉处断裂。正常情况下,这些断裂可通过同源重组双链DNA修复途径进行修复。而修复系统的关键成分就是肿瘤抑制蛋白the BRCA1和BRCA2。一个人的BRCA1(或BRCA2)的两个等位基因如果一个发生胚系突变,可以使这个人成年后发生多种肿瘤,如乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险显著增高。因为另一个正常的等位基因只要发生一次突变或缺失(被称为杂合性缺失)就可使这个基因的全部功能丧失(二次打击),这样的细胞就很容易癌变。而患者的正常组织的细胞仍保留有一个正常的等位基因,因此DNA修复功能还具备。也就是说这种DNA修复功能的异常是肿瘤细胞所特有的。而PARPs抑制剂可以选择性的作用于肿瘤细胞。这是因为PARPs抑制剂可以导致单链断裂DNA的堆积,进而导致双链DNA在复制叉处断裂。正常细胞因为还保留有双链修复功能,因此细胞不被破坏。相反肿瘤细胞的两个等位基因都已缺失或突变,双链修复功能已经丧失,细胞最终死亡。上述这种作用机制被称为“协同致死性(synthetic lethality)”,需要两个事件的协同作用而导致癌细胞死亡。第一是PARP抑制剂使DNA损伤无法修复;第二是仅限于癌细胞的DNA损伤修复功能缺失。Olaparib就是利用 “协同致死性”的机制来杀死癌细胞,因此目前主要考察其治疗BRCA1(或BRCA2)基因突变癌症的效果。大约1/500的人会发生这种基因突变,这种人发生癌症的风险明显增高。Olaparib由阿斯利康的全资子公司KuDOS制药公司开发。
+ G7 B6 l6 y7 i! C; S" |1 H- t

3条精彩回复,最后回复于 2013-3-9 16:30

小丸子  初中一年级 发表于 2013-3-7 07:27:09 | 显示全部楼层 来自: 广东
1 k" R9 s$ n; s, ]1 M3 u
产品说明书
; F& K) g: r9 Q1 J
3 B5 g* q; Q" N9 m9 m1 Y" M$ oS1060 Olaparib (AZD2281)3 Y" c3 @2 y& y' Y9 ^

* C) B: H6 }0 B5 y, r* ?信号转导通路:  细胞周期(Cell Cycle / Checkpoint) >> PARP >> PARP 抑制剂 >> Olaparib (AZD2281)
# B3 p' B/ E4 _* Q( C/ y  @2 I! R0 N! X9 Z+ g

8 E! H# w" Q" K技术数据:% V/ y1 _  {3 d7 Q0 f% F% ^$ i
  g+ o" E8 O8 W9 w
" l# J9 ^0 V' C' H8 O' Z

) G( [8 d/ p8 W; X0 `; O; o+ V6 I/ C* J$ @
分子量(MW):. \3 W- A% \3 g+ R

0 ]- e+ j& X3 E2 v; T434.46
0 ^4 ]! I+ `. F% I( \" F. y  b- b) P8 D

/ E7 U3 z' ]- y, w
  Y+ ?/ Z1 _* |4 G% e) r' q  R; o% P
. U6 n* l1 N2 |; y9 f
化学式:9 r, x/ t8 o. c6 f% ~

+ ^6 b8 h* M2 ~; m! _+ t/ P" T: @. u* t* b8 y
C24H23FN4O3
  F6 l% V( \( q% b
9 f% T5 o6 e0 H, M7 ?. P0 ?0 l) g

. r2 f- C. y* V8 e溶解度:/ {/ b, Z; [8 [7 y' ^5 Y
2 R8 ~9 A7 h! w1 R4 ^
DMSO ≥87mg/mL   Water <1mg/mL   Ethanol ≥6mg/mL
. Q1 X; S. b; M# w) B- d3 z% u
! E4 h% u2 c. T. \: l+ R
0 |7 ~3 F3 \8 O8 x" r
$ n+ t. l7 U# q5 Q+ D0 W+ z3 t! ?& {( I纯度:" n# V0 g4 {' r$ u2 Z

2 s6 ~( ]' l/ |/ E( w  s>99%
- g4 @2 C4 L+ B7 w; T7 ]) }' c7 `
5 D$ F2 }9 d, R/ n
. @2 `1 g& {, ?! H# a. R# l5 Q, n5 Q
: O/ D- |; \4 C1 N, O稳定性:
2 e4 S# T5 u. r0 s- T
* s7 T6 d* p  u! B; J1 xat -20℃ 2 years& G( W' I( y7 S5 y
, T% E/ \2 {; {/ ^. |  w
4 d9 [( O4 n7 v. j% Z

3 }# N5 i8 T& Z, i+ FCAS号:
' X( V- f: O$ a6 ^
) r" A. E* R6 b. Q1 h7 h/ c763113-22-0! e1 S" S7 [1 h% A/ h( z& x8 M
6 Q0 g" D# \1 z! ^0 `' e( M2 v

+ j" ?/ J4 t9 E; |0 T7 [- G4 _( t6 I- Z6 d/ t! d4 A' [
生物活性
4 v3 |% r2 S" z/ L2 G& n/ y# d" Z( x$ o

" ]9 i. f7 Z; M' l
/ T' e  s, n! B3 B, v3 FAZD2281是选择性抑制剂,作用于PARP-1和PARP-2时IC50 分别为5 和1 nM。AZD2281抑制多腺苷二磷酸多聚酶(PARP,PARP是涉及DNA修复和细胞程序性细胞死亡的蛋白家族),且可抑制BRCA1 或BRCA2 突变。AZD2281抑制端锚聚合酶-1效果不大,IC50大于1μM。在SW620细胞中,AZD2281浓度为30-100 nmol时可以使PARP-1失活。与BRCA1-和BRCA2-高效表达的细系Hs578T, MDA-MB-231, 及T47D相比,AZD2281对BRCA1-表达缺陷的细胞系MDA-MB-463和 HCC1937尤其敏感。[1] AZD2281通过抑制PARP而阻断基本的切除修复,而有效抑制KB2P 细胞,这样可能导致在DNA复制时由单链断裂变为双链断裂,由此激活BRCA2依赖的复合通路。[2] AZD2281处理乳腺癌Brca1-/-;p53-/-,按动物体重,每千克每天注射50mg AZD2281,可以有效抑制乳腺癌Brca1-/-;p53-/- (50 mg/kg i.p. per day), 而对HR-缺陷的Ecad-/-;p53-/- 乳腺癌基本没有效果。AZD2281在处理肿瘤鼠时没有剂量限制性毒性。 [3] AZD2281已经用于治疗BRCA 突变型肿瘤, 如卵巢癌, 乳腺癌及前列腺癌。而且,AZD2281可以选择性抑制共济失调微血管扩张症候群(ATM)缺陷的肿瘤细胞,说明AZD2281可以作为一个治疗ATM突变淋巴瘤的潜在药剂。AZD2281目前处于二期临床实验阶段,最初是由KuDOS Pharm研究的,之后是Astra Zenca在研究。
7 L+ O" a* x* V& {& Y % n* P7 b( [( V) ]3 p

0 Z, q5 o5 s8 J3 {- ~6 @2 e9 d) w' p* L" r, E! ]( p: x" U: O
参考文献
# |1 d% c; ^% R6 U
' d; v' Y) h0 @6 L' @! k3 I: N2 N- n. R9 |
[1] Menear KA, J Med Chem, 51(20), 6581-6591.' {" }- h  e* v( P
[2] Evers B, et al, Clin Cancer Res, 2008, 14 (12), 3916-3925./ b: h( \' H9 c  J& A
[3] Rottenberg S, et al, PNAS, 2008, 105 (44), 17079-17084.6 k9 ?# g* P+ \% O3 J, z  |1 ?
[4] Weston VJ, et al. Blood, 2010, 116 (22), 4578-4587.
" a; R. x% v/ l0 a$ }; m [5] Dillon K J, et al. J Biomol Screening, 2003, 8, 347–352
4 h" i# `% Z! I7 f! D* {, C
小丸子  初中一年级 发表于 2013-3-7 07:31:56 | 显示全部楼层 来自: 广东
奥拉帕尼(olaparib)维持治疗铂敏感的复发性卵巢癌
0 Q1 e- x5 }+ ^# O4 f作者:杨丽萍 译 来源:中国医学论坛报 日期:2012-04-12
' [. L$ h- L( F, p% Z
6 m9 K$ ^& Q5 M. d此文章来源于www.cmt.com.cn
/ h, z( n- g9 M' w) b乔纳森·莱德曼等 英国伦敦市伦敦大学学院等      背景 奥拉帕尼(AZD2281)是一种口服的多[腺苷二磷酸(ADP)-核糖]聚合酶抑制剂,在伴或不伴BRCA1 或BRCA2种系突变的高级别浆液性卵巢癌的患者中已显示有抗肿瘤活性。      方法 我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照2期研究,在铂敏感、复发性浆液性卵巢癌患者中评估奥拉帕尼维持治疗,这些患者接受了≥2次以铂为基础方案(的治疗),对近期的以铂为基础的方案有部分或完全反应。将患者随机分配接受奥拉帕尼(剂量400 mg,每日2次)或安慰剂治疗。主要终点为按照实体瘤疗效评价标准指南(所确定的)无进展生存。      结果 接受随机分组的265例患者中,136例被分配至奥拉帕尼组,129例被分配至安慰剂组。奥拉帕尼治疗者的无进展生存期较安慰剂治疗者明显延长
小丸子  初中一年级 发表于 2013-3-9 16:30:47 | 显示全部楼层 来自: 广东
: a# ?- L  g9 x( h
; @! m4 S8 |5 {$ Q3 C  U& ]8 I
PARP抑制剂olaparib单药治疗对BRCA阴性的卵巢癌有效   
# L1 o( }% w0 E' t! z- m
) p3 Q- `* t- d- k) \  A芝加哥(EGMN) ——一项II期转化研究表明,对于晚期浆液性卵巢癌患者而言,无论其是否携带BRCA基因突变,试验用
# j7 |: U0 ^2 ~2 s8 p2 k) kPARP抑制剂olaparib均有效。& C. `8 H0 }  D) X* R
据美国临床肿瘤学会年会上公布的一项非随机研究结果,olaparib治疗对患三阴性乳腺癌的女性无效。/ Z9 G* N( _  \5 E4 s4 U
另外两种抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的试验药ABT-888 和MK-4827亦在同次临床科学论坛上公布的两项小型I期临床试验中显示出活性。
  }3 V% V/ @" A! M/ Y“毋庸置疑,这是一类用于治疗BRCA1 和 BRCA2基因突变肿瘤的重磅新药。”讨论者、马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的James H. 1 M$ Y! r0 Q* g
Doroshow博士说。
9 \  p1 J. E$ @2 q( h* I: V“正如我们今天所见……PARP抑制剂单药治疗对无BRCA基因突变的浆液性卵巢癌的疗效令人振奋。这是一种DNA修复受损的疾病吗?我认为这是我们今后关注的一个非常重要的治疗要点,”他说。& v2 t! x3 \* ^6 |& x0 e9 C. \
PARP是一种DNA修复酶,特别是对于单链断裂的修复,会议主持人、伦敦大学学院Hilary   B# w/ f, @! ?. `4 v0 _; |# P8 W
Calvert博士说。至少17种PARP异构体和9种PARP抑制剂目前处于研发阶段。这些抑制剂对癌症治疗可能有多种作用,其中包括:增强特异性细胞毒性药物和放射治疗的效力;促进癌细胞通过称为“合成致死”的过程死亡;以及联用卡波铂等药物,该配伍方案可有效治疗存在激素受体缺陷的肿瘤,如卵巢癌。
+ j) j0 z* B4 f8 x7 X5 T, N& ~& RCalvert博士还对PARP抑制剂的某些问题予以说明;很明显,这类药的独特疗效与体内所见并不相符。另外,这类药物与其他药物联用时还具有增强毒性的潜能。患者可能会产生对这类药物的耐药性,而这类抑制剂可能会增加遗传毒性,他说。
9 P1 Z, z  i- o, r0 O温哥华卑诗癌症中心(BC Cancer Agency)Karen
) J4 s2 ]  m3 v! S, D8 |Gelmon博士公布了对26例三阴性乳腺癌患者和64例高分化浆液性卵巢癌患者进行的olaparib研究。所有患者均接受olaparib治疗,具体方案为400 7 m4 f0 R! X% t3 U  Q% ~7 i  T
mg,每日3次,疗程4周。主观有效率(PECIST标准)为主要研究终点。. r% d' R: J6 {  s  \3 Y  l" U3 `: ^' f
在卵巢癌患者中发现了17例(41.2%) BRCA突变携带者及53例确定为BRCA阴性的患者。根据RECIST标准,乳腺癌患者均未达到主观有效。
8 x' v3 N6 [3 I! a; \卵巢癌队列的中位无进展生存期达到219天,而乳腺癌队列达到54天。研究显示,olaparib在卵巢癌与乳腺癌患者群中均有效且耐受性良好,其不良反应与先前的试验相近。5 q1 t- _, B4 b$ i% _
卵巢癌队列的年龄较大,中位年龄为58岁,而乳腺癌队列为47岁。两组既往化疗次数的中位数均为3(范围 3 a$ W, _5 l! C2 X- j$ Y. G
1~10)。“大多数患者状态良好。”Gelmon博士说。
4 M! T) l  O. S  ~Gelmon博士在总结语中说,这是首项显示olaparib 对高分化BRCA阴性浆液性卵巢癌的疗效令人鼓舞的单药临床试验。
6 ^+ b. N# ]7 D9 j) `“这为转化科学添加了重要的一笔,扩成了对同源重组缺陷肿瘤患者的疗法,”她补充说。研究者对所有患者治疗前后的组织样本归档并计划进行全面分析,检测BRCA突变或BRCA1启动子区的高度甲基化。
: y" Y' v; D  w. p% L新布伦瑞克市新泽西州癌症研究所的Antoinette + q. I: Y5 y* h1 H4 B( H( o' M* P
Tan博士公布了一项关于ABT-888联用环磷酰胺的I期临床试验的初步结果。该研究共纳入30例患者,旨在确定药物的最大耐受剂量、评价药物的药代动力学及评估PARP对外周血单核细胞的抑制作用。纳入标准为实体瘤或非霍奇金淋巴瘤;ECOG体能状态评分为0~2;血液学、肝脏及肾脏功能良好;以及经RECIST判定为可测量的或可评价的病变。$ Z3 }% R4 f# m( k) ~
Tan博士总结说,ABT-888 (第1 ~4天每12 h口服1次,200 mg/次)可安全地与环磷酰胺(第3天静脉输注环磷酰胺750 mg/m2,
  E; H" ]( t; [2 f21天为1个周期)联用。该研究未确定药物的最大耐受剂量,但也未发现ABT-888改变了环磷酰胺的药代动力学。在受试者中,75%的患者在第3天ABT-888用药后4
/ W: U0 s9 ]3 _" Oh时PARP对外周血单核细胞的抑制作用增加50%。
9 K# N, |: ~( p8 w英国萨顿皇家马斯登NHS信托基金会的Shahneen K. % K  X  T- x! _! R
Sandhu博士公布了一项首次在人类进行的有关PARP抑制剂MK-4827的临床试验,受试者为59例处于晚期的BRCA缺陷及散发的卵巢癌患者。2 I5 q$ ^+ V" R! T& i5 i) M
该药耐受性良好,300
, C" X( P$ I4 O5 o  J% Xmg剂量下持续口服用药为最大耐受剂量。给药剂量与其药代动力学成比例。作用机制相关的证据证实PARP发挥抑制作用的剂量范围为≥80 mg。
- n  V0 T$ K0 |0 `/ }Sandhu博士说,在以前曾接受大量治疗的BRCA1
1 g2 e; G. G* b0 V" k4 B/ x和BRCA2突变携带者中观察到令人信服的抗肿瘤效果,而在散发性癌症患者中亦观察到初步的抗肿瘤效果。
# C& U7 }4 ^1 a5 s- k' w讨论者Doroshow博士在结束语中重申PARP抑制剂已显示出对BRCA1和2突变肿瘤的重要疗效,也在BRCA突变阴性的浆液性卵巢癌患者中显示出单药治疗的疗效。他说,今后工作的一个重点是探讨卵巢癌是否为一种修复受损的疾病。1 a/ T1 v* F& ~/ {' \1 O
关注PARP的抑制作用,这可以通过一位与会人员向Gelmon博士提出的问题中略窥一斑。
+ ]$ G0 W0 ]/ \: n" T, t7 H“我的问题是,作为一名肿瘤科医生,我在治疗难度极大的卵巢癌患者群中观察到这些超好、极棒的结果,”他说。“我想知道我什么时候能掌握其中的某些方法。现今有很多患者因为未得到这种医治而将不久于人世。”
2 F) @' X# Q2 @/ {) V) ]“我认为你有必要问这些公司,”她回答道。
: Q/ a+ R  P% }Doroshow博士、 Tan博士及 , t. n# x/ y1 U  D. C: W
Sandhu博士无相关经济关系的披露。Calvert博士报告获得AG-014699发明奖、辉瑞公司的研究基金及辉瑞、BiPar、伊诺特及Biomarin公司的咨询费。Gelmon博士披露担任阿斯利康公司的顾问,并获得阿斯利康的研究基金。ABT-888试验由国家癌症研究所和新泽西癌症研究所主办。- A: u) o" M) E7 w  z8 U8 w7 V* f
发布时间:2010年06月19日
' K- `. S/ x5 E# W( V1 m+ f  i
# _) c5 ?! r- n9 o4 U4 P$ s. |( @: m

发表回复

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

  • 回复
  • 转播
  • 评分
  • 分享
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
快速回复 返回顶部 返回列表