肺癌治疗指南（转）

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（四）IV期肺癌的治疗
  所有出现远处转移者均为Ⅳ期(M1)。临床初诊时有50％的非小细胞癌有胸外转移，且常为多处转移。Ⅳ期肺癌以化疗为主要手段，治疗目的为延长生命、提高生活质量。
1．单一转移灶的Ⅳ期肺癌的治疗
(1) 伴有单一脑转移灶而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，脑部病变可手术切除或采用
立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。
    1980—2000年总例数达565例的10个研究显示，脑转移瘤手术切除的死亡率为2
％，总的中位生存时间11个月，5年生存率14％，如果脑转移瘤和肺原发瘤的手术均
为完全性切除的话，中位生存时间20个月，5年生存率21％。小于3cm的孤立性脑转
移灶采用立体定向放射治疗可取得与手术相类似的生存率。目前有限的资料提示，脑转
移瘤术后辅以全脑照射，可减少颅内的复发率，但不能改善生存。
(2) 伴有单一肾上腺转移灶而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，肾上腺病变可考虑手术切除，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。如果肾上腺转移瘤不拟切除，则按Ⅳ期肺癌进行化疗。
    只有极少数的报道提示联合切除原发灶(I、Ⅱ期)及肾上腺孤立的转移瘤对生存有好处，在明确推荐这一治疗方法之前，需要更多的证据。
(3) 对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节，可分别按两个原发瘤各自的分期进行治疗。有关这方面的资料极少，估计长期生存率在10％—15％。
2．多转移灶的Ⅳ期肺癌的治疗
(1) 功能状态评分为PS=0一2的Ⅳ期非小细胞肺癌应尽早开始全身化疗。
    以顺铂为基础的双药联合化疗方案对行为状态较好者可减轻症状，改善生存期，多个随机对照研究和Meta分析证实，全身化疗的疗效优于单纯支持疗法。需注意的是，PS≥2的病人较PS0一l的病人化疗毒性更大、治疗获益也可能更少。

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(2) 第三代化疗方案对Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效和毒副反应稍优于第二代方案。
未经治疗的Ⅳ期NscLC，中位生存期4—5个月，1年生存率小于10％；第二代含铂方案使中位生存期提高了2个月，如MIP(丝裂霉素、异环磷酰胺、顺铂)方案，1年生存率10％—15％。ECOG的大样本研究，肯定了近10年来出现的第三代肺癌化疗药物治疗晚期NSCLC的效果，紫杉醇顺铂方案、多西紫杉醇顺铂方案、吉西他滨顺铂方案和紫杉醇卡铂方案中度改善了肺癌病人的1年生存率，达33％，2年生存率11％。
(3) 每化疗2个周期应评价肿瘤反应，如肿瘤缓解或稳定可继续化疗，总疗程以4—6周期为宜。
    考虑到效价比的问题，治疗过程中何时进行疗效评价还有争议。约25％的患者在第1周期化疗后便出现疾病进展，因此，如果能及时观察到肿瘤进展，就能避免无效的下一周期的化疗。化疗的总周期数应根据病人的耐受度、器官功能、疗效及毒性反应来确定。近期发表的3期临床试验提示，延长治疗周期并不能改善生存期，但增加了化疗毒性。
(4) 化疗期间疗效评价如为进展，但PS仍为0一2者，可考虑多西紫杉醇或培美曲塞单药二线治疗。
    在非小细胞肺癌二线治疗的单药Ⅱ期临床研究中，多西紫杉醇显示了15％—22％的最好缓解率和6—11个月的中位生存时间。两个前瞻性随机研究显示，75mg／m2的多西紫杉醇对铂类耐药的非小细胞肺癌二线化疗仍能取得32％—40％的1年生存率。一项大规模多中心随机对照研究结果显示，培美曲塞与多西紫杉醇在二线治疗NSCLC上疗效相似，但毒副作用较低。
(5) 化疗或放疗失败的非小细胞肺癌，可考虑gefitinib(Iressa)二线或三线口服治疗。
    Gefitinib为表皮生生因子受体抑制剂，为一新型的靶向治疗药物。国际上4个大规模多中心临床研究表明，对放化疗失败的NSCLC．口服gefitinib每天l片，症状控制率和疾病控制率在35％一54％，中位生存期6—8个月。我国的经验表明，gefitinib对女性非吸烟的肺腺癌可能有特别的效果。
(6) 功能状态评分为PS>2的Ⅳ期非小细胞肺癌，可酌情采用最佳支持治疗。
    来自总例数达12419例的10个研究结果显示，PS是化疗最重要的影响因子，PS>2的病人很少数能从化疗中获得生存的益处，甚至也不能得到症状的改善。最佳支持治疗包括姑息性放射治疗、增进食欲(甲地孕酮等)、营养支持、电解质纠正、鸦片类止痛治疗和心理社会支持等。
（五）治疗后复发和转移的再处理
  治疗后复发或转移的非小细胞肺癌，应根据PS状态进一步分组。功能状态良好的患者，应考虑给于全身化疗；功能状态不佳的患者则给于最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。
1． 支气管阻塞的局部复发造成呼吸困难者，可考虑的治疗方法包括激光／支架／手术；近距离放射治疗；外照射放射治疗；光动力学治疗。
2． 上腔静脉阻塞的局部复发，可考虑外照射放射治疗或上腔静脉内置支架。
3． 可切除的局部复发，可考虑再手术切除或外照射。
4． 局部复发引起的严重血痰，可考虑外照射放射治疗；近距离放射治疗；激光治疗；光动力学治疗；支气管动脉栓塞；手术治疗。
5． 多发性脑转移可考虑姑息性全脑外照射治疗。
6． 全身骨转移可考虑姑息性外照射治疗，必要时加上整形外科固定。
7． 远处转移伴局部症状可考虑局部的姑息性外照射。
8． 孤立转移灶可考虑手术切除或外照射。

              第二节 小细胞肺癌的分期综合治疗

（一）局限期小细胞肺癌的治疗
1． 临床分期为cTl—2，N0 I期的局限期小细胞肺癌，推荐肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，术后仍为pN0的，推荐4—6周期的EP方案化疗；如为pN+的，推荐全身化疗同时加纵隔野的放射治疗。
    临床上诊断为I期的局限期小细胞肺癌不足10％，术后化疗的5年生存率为35％40％。如为术前化疗，5年生存率可达35％一65％。陈东福等1260例SCLC的回顾性研究也显示，手术+放疗+化疗组的效果明显好于其他治疗组，多因素分析有统计学意义。
2． 不适于手术的cTl一2，N0局限期小细胞肺癌，推荐同期化放疗的治疗模式。
3． 除了cTl一2，N0以外的局限期小细胞肺癌，如果PS≤2，推荐同期化放疗的治疗模式；如果由于合并症而致PS>2的，首选化疗，必要时加上放射治疗。
    病例数达2103例的Meta分析显示，化疗加胸部放疗与单独化疗相比，局部复发率减少25％—30％，死亡率下降14％，2年总生存率提高5％—7％。
4． EP方案可为顺铂+足叶乙甙或卡铂+足叶乙甙，如果与放射治疗同时联用，建议使用顺铂+足叶乙甙。
      EP方案的反应率达80％一100％，完全缓解率50％一70％，因而成为最常用的局限期小细胞肺癌化疗方案，由于顺铂和足叶乙甙具有协同作用，同时几乎没有粘膜毒性，间质性肺炎发生率低，血液毒性也仅为中度，因此推荐与放射治疗联用。
5． 同期化放疗模式优于序贯化放疗模式，建议放射治疗于化疗的第l或第2周期开始。
    有两个随机对照研究比较了同期化放疗中放射治疗介入的时间问题，结果发现，在化疗的第l或第2周期同期放射治疗，在减少局部复发率和远处转移率、提高生存率上，要比化疗的第6周期才使用放射治疗为好。
6． 放射治疗剂量安排可为1．5Gy、每天两次、总剂量45Gy或1．8Gy、每天1次、总剂量至少54 Gy。
    ECOG／RTOG(the Eastern Cooperative Oncology Group／Radiation Therapy oncology Group)的研究显示，每天两次放射治疗与每天1次放射治疗比较，中位生存时间23个月对19个月，局部复发率61％对48%，5年生存率26%对16％，但放射性食
  管炎每天两次放射治疗的模式较高。
7． 完全缓解的局限期小细胞肺癌，推荐预防性脑照射，剂量为24Gy／8次—36 Gy／18次。
    1999年的Meta分析，荟萃了7个随机对照研究，总病例数达987例，结论是预防性脑照射使死亡危险减少16％(RR0.84，95％CI 0.73—0.97)，3年生存率从15％提高到21％，减低了脑转移发生率，提高了完全缓解的局限期小细胞肺癌的总生存期和无瘤生存期。
8． 常规化放疗后未获完全缓解的局限期小细胞肺癌，解救手术切除可能有所帮助。
    10％—15%的小细胞肺癌实际是混合了非小细胞肺癌组份的混合型肺癌，因此，对于常规化放疗后未获完全缓解或复发的局限期小细胞肺癌而在技术上又是可完全切除的，可考虑手术切除。在一组28例的研究中，术后病理发现36％含有非小细胞肺癌成分，术后的中位生存时间24个月，5年生存率达23％。
（二）广泛期小细胞肺癌的治疗
1． 广泛期小细胞肺癌，首选治疗模式为全身化疗，可选择EP、VIP或ICE方案；也可选择伊立替康+顺铂方案。
    未经治疗的广泛期小细胞肺癌中位生存期6～1 2周，目前的标准化疗方案是EP(足叶乙甙、顺铂)方案或EP与CAV(环磷酰胺、阿霉素、长春碱)方案交替进行，经过化疗后的中位生存期可提高至7 9个月。JSCO报告了广泛期非小细胞肺癌新一代的化疗方案伊立替康和顺铂的疗效。与标准EP方案比较，中位生存期12.8对9.4个月，整整提高了3个月，2年生存率19.5％对5.2％，几乎提高了近4倍。
2． 远处转移灶CR的广泛期小细胞肺癌，胸部原发灶的同期化放疗可能有生存的益处。
    109例远处转移灶3周期EP方案后取得CR的广泛期小细胞肺癌，随机分为胸部原发灶同期化放疗组(超分割加速放射治疗)和继续单独化疗组，中位生存期同期化放疗组17个月，化疗组11个月，5年生存率9％对4％(p=0.04)。但这方面的研究还是过少，仍需继续研究以获得更好的证据。
3． 严重衰弱的广泛期小细胞肺癌，仅适合最佳的支持治疗。
    广泛期小细胞肺癌的最佳支持治疗，除了姑息放疗、止痛治疗、社会心理支持外，还包括小细胞肺癌异位激素分泌所引起的各种综合征的处理，如抗利尿激素综合征的液体限制、有症状病人的补盐和使用Demclocycline等。
4． 伴有局部症状的广泛期小细胞肺癌，在全身化疗的基础上可加局部的放射治疗。
如上腔静脉压迫综台征、骨转移部位或脊髓压迫部位的放射治疗等。
5． 脑转移的广泛期小细胞肺癌，治疗模式为全身化疗+全脑照射，如果为无症状的脑转移，全脑照射可在化疗后进行。
    全脑照射可能使病人发生神经系统损害和智力改变，这种情况特别见十同期大剂量化疗或每次放疗4Gy的病人。因此，如果为无症状的脑转移，全脑照射应尽量安排在化疗后进行。
6． 完全缓解的广泛期小细胞肺癌，可考虑预防性脑照射。
    广泛期小细胞肺癌预防性脑照射的研究很少，在确定预防性脑照射有利于局限期小细胞肺癌的Meta分析中，仅包括了14％的广泛期小细胞肺癌，因而，目前的证据尚不能推荐在完全缓解的广泛期小细胞肺癌中常规使用预防性脑照射。
7．不管是局限期还是广泛期小细胞肺癌，4—6周期化疗后巩固化疗的作用未达共识
    小细胞肺癌巩固化疗的作用仍有争议，但14个随机对照研究大部分均有阴性结果。
8． 复发或进展的广泛期小细胞肺癌，根据PS状态给予二线化疗或最佳支持治疗。
    复发时间与治疗方案的选择有关，治疗后2个月内复发的，可选用异环磷酰胺、紫杉醇或多西紫杉醇等药物；如果超过2个月复发的，可选用的药物有拓普替康、伊立替康、吉西他滨、紫杉类、CAV方案、口服足叶乙甙等；超过6个月复发的，采用原方案冶疗。

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