本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 4 |: C. q% }& t$ W
6 @( D2 _: Q& W" p9 N达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明+ F6 n6 a: o2 t$ T
1简介
. F( C7 ~, Z. u( X; u2 ?达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
9 j( n, z; C+ h/ u6 _+ f1.1分子结构式+ x; G9 H% ~2 \& A7 [% H2 s
5 L9 [" D. _; n. o3 A" d9 G1.2分子量488.0
6 s% X* x! }2 P& j1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
% ?' {7 [- ^' N( A" ?1.4临床药形态 游离碱
) A1 F, m7 I: \3 b% ?1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）) y7 I$ r5 J$ u
2剂量和给药方法6 v% A0 y5 Q% z. B# {: A9 R3 \
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。! ~$ s3 m" J3 q% X& P A; B
3 药代动力学
$ @, I; @0 l& Q/ o. O8 X& |' z  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。* _. i9 K( D* j
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4 非小细胞肺癌相关临床试验/ i5 O5 y# ~3 z) T7 E
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
5 Z+ g/ k1 G9 H& e7 _: Rhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
: M; `1 s* c2 `% H0 Z9 }（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
. ]- W+ k: ~; K+ whttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=30 P' q. L; C8 r" m3 ~. p8 k
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
2 y4 y# @$ r0 k! hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6* n3 r1 V5 f& u: a- @
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
9 ^5 j. G* p" ]. t$ [ c1 s' V% g5 {http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=143 j9 m: u/ N& I7 g; ?% A. g4 i3 n
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors, q4 Q/ F" b& p$ k$ f; x6 j" X
（1期临床，已结束）
$ H5 C% H# y6 M' {; k6 x: Nhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16" d+ Z; [) S: {! h: k. Y Y* x& L
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）- X# s; O8 N& K8 O
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
H7 ?8 x4 _% }0 t（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
3 u$ A9 `5 R- O! z! _1 G- ehttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=319 Y7 G, m4 ]3 ^$ `9 Q" j
5 副作用和处理
- J* M) l4 H$ i+ ^. ]" ^5.1 副作用
* H: x3 Y$ Y3 H' F   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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0 c2 t% T8 z% V" @! t S5.2副作用处理
4 V3 V5 i4 f ?（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
6 O. T2 V" _- L2 i* o4 ^* h) J' W8 Y! \注：易蒙停的使用
3 a! y/ ^4 i3 C易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
8 W' u( A; \9 W$ r% [若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
4 H# r* m* `: W/ Q4 d u避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
8 p1 A: }/ F$ w, o注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。, f( }" @7 b# I. W) v5 W
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
5 Q' k5 z% y0 s! _# A（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
% O: `* n8 } X6 |轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。9 y/ w' S: x/ B8 C& A- i6 r
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
6 [0 j$ r" G9 J- W, A（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
- U' x) d7 C3 }+ u8 K. B! X) r保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。( R/ X" J# p9 b, g: }
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。) _6 H$ _) ^ ?+ m! @' w' @5 c
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。# O8 ^0 q# ~( j
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。* |& f. m* k+ N3 g; B2 y/ k
（7）便秘：火龙果、杜密克等。
5 b. H \/ ~7 n; c: U（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。6 r) z! W! K$ H# R c( i. k- g
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。/ q& n/ {* I5 ?0 z! z
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
& y1 p6 w! X5 A（11）鼻衄：安络血、云南白药等。4 [% q9 C, h- H% W
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。1 c, a$ Y' }6 B$ n+ C4 w
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
' w$ R! O$ `7 ^! V9 y2 ^（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。, ]" t& [% W$ F; B
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
% |2 c/ v/ d& h2 A$ c5 [& @6药物相互作用
( b: G# T8 }% R   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
; T) |. ^9 Y+ I! a$ m; A强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
& _8 Z' G" T( o阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
) v' U- x* {5 `# T8 W强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：/ Q+ ^4 ] H8 ] ~: Q, @
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
# B, P. Z+ B( \% r+ [7 临床有效率
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