本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 & Q7 d9 n4 P- _4 _9 s0 N" e* T
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
2 a" R/ {+ L. S' z4 r/ R1简介2 c; Y( D4 J# a/ B; _
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。: p! S/ j1 R& P2 A G
1.1分子结构式
1 s- D: T/ T7 |0 p
6 y$ W6 d: T1 |9 f, N+ {$ l1.2分子量488.0. Q! [2 W! g$ J* F
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O5 w0 I6 R6 U1 o5 l& B0 t5 K+ U
1.4临床药形态 游离碱8 ~9 ] Q1 t* d3 N+ K3 ~" X# K
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
5 H9 v, p" j3 D8 j4 L4 |; P, c2剂量和给药方法; k$ E4 I( C3 R: T( L6 w- D
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。# B% j$ ]# e+ V3 K
3 药代动力学/ ]: l+ S4 n9 N* u+ |
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。) W8 q1 `* J4 q1 s
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
; r; @: o1 o. [$ w(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
6 ]6 L6 {- h: ^: R7 n( J8 R3 Dhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
) c5 N6 j# E7 g! {(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)4 s q+ N8 K- @: \$ d
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=35 n# _$ Y( F0 F2 d6 h2 V$ X. N; F
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)# O Z& D R7 W5 j' n& f7 x2 c
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6: ]" f, l; i6 Z" q
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)3 H( L7 e8 O3 b( R1 ?( R
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=144 [' G; c5 ~$ C+ C# ?3 P
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors. U/ `& C9 c( J
(1期临床,已结束)' }$ M) S. `' H( ]0 [9 T+ f
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=166 v* c v1 Y) Q' P. d
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)+ t1 X3 [. u! ]2 E$ q
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 & X0 M4 u% G9 e4 X( c E1 @
(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)9 Y, t) `* G9 W1 S P# V; K
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
! ] g. s$ F# f5 ^( x7 O4 ~# k. {5 副作用和处理
# `. B8 \) O6 j- T, ?% U. J5.1 副作用
8 j) l/ v) Q. c5 _; [   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。- {/ r; d( j% j' Z, U% v
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( N m9 z( M- r( U0 Z5.2副作用处理
/ z g1 _' v" L, Y7 C: j6 z(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
& X& v, a9 g# | e注:易蒙停的使用
/ Q B. y% s+ Z; ?0 Z易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
V+ O _9 [5 p& r若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
' @+ h5 F0 U! l. L% x; [避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。3 U9 Z+ C1 A+ n
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。 L! B: f- @* x i
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。6 \/ ^3 q1 q. ] {" J; w
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。2 V( k b& |* \0 ]4 N
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。* N6 F6 l* s% {: A( Y
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。0 l1 F! \. c/ t# r) T1 \1 _
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。: V# N" @( C4 C6 s
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。* O5 ]4 o6 r0 l- P
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
% [# S7 ~/ w5 v$ z6 H1 x0 e上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。' u) E5 b5 ^3 _
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。1 j$ d0 b7 w3 y; @
(7)便秘:火龙果、杜密克等。, L- }, J/ Y( k6 x, O _3 a
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
1 o" A- r+ @' @ q3 a) Y# G8 f(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
& H1 V5 b* l" H. ?1 d) D& ~2 P" \(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。( @! i) X, j5 ?7 z0 p9 Z
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
" J$ ]! A" {7 m0 Z& J" K h8 R- _6 i(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
6 h# q6 t8 s+ O1 c( C(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。/ ^. ^+ Y, s6 b4 r/ M0 {- t
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
% A( R- S, c7 R; v(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
: B! x4 u4 J7 G+ F% q6 i6药物相互作用# q; K8 n/ b2 t; s
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
; U' z4 w! f0 A6 d4 z强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):7 F8 |- b% c9 X& `- f
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。; B; r# b( E, R9 n" O6 m
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
; b+ |7 v4 @3 I+ X/ d- |1 K, s利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。7 K3 I: F* w6 {9 E# S6 C
7 临床有效率5 a7 k1 S; @$ }& p5 h o! @
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