ALK抑制剂比较
7 P5 ~+ u1 @7 p1、基本信息9 c3 o5 U' [# Z# m9 p
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
' W( d R- {" SCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市. W+ Z1 U2 [9 ^. l( B) B
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床3 m4 _4 ]/ d* n2 T: p7 d$ B3 m
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
3 {. h* P; }- m8 H$ IAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
' R: O ?, s3 ]% s" ~PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
) R' C& j+ L) h2、有效率比较7 f9 Q0 g1 a; w3 \+ Y4 r- G
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
! F4 @& T+ s a1 A# Z; S* NCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）7 v) a z- H# m. ~
61%（N= 190） 9.8月 k# K. @0 K% j: j( O, i& C$ U4 Y4 Z
11.2月 无
) v' c. l( D5 ?# m" pAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强! l! X2 _) } E6 E4 S: H
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
' V1 e) l" q. k6 }0 N! C; G+ X1 j" eAlectinib/CH5424802 ALK阳性8 ~; h$ t1 \) N8 e [# A
Crizotinib耐药8 x- V! ^% t. c3 g+ h7 \
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）3 e' V1 |2 J3 B2 P7 S2 O
54.5%（N= 47）1 u% a, P2 o/ ^! H% b& [- d8 p1 k
59.5%（N= 37） 12月% D: I M, `8 H' c! @. [
>4月
1 I B( g9 [& Y, Z& n5月 强
4 B; ~7 t* N8 \ I" s OPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
3 T( j. ?5 _0 Q3 e7 G6 l. g) U1 \注：3 z0 ]1 Y7 D' E* t
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
# |: k1 L x2 p& p7 b" d6 p2 q: l$ M0 A1 h2 \. m8 K8 z8 A/ w
, f0 E& `1 F+ @ w0 {" x
# U% t% B9 p: u
) M4 u/ T4 z" \1 \1 R
' g9 ^5 ~% c& o% Z) L% l; b q4 q" `2 G
, t& W# h8 W$ b% f& W5 d! b( X
3、副作用比较
7 p. q3 p$ v* ?. k6 {2 w3 Y# Z: m（1）Crizotinib/克唑替尼
( Z' `/ u4 O4 m. H0 Z在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
1 k z2 h& d: p8 B {% D1 I0 c 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。! J( j# {) Y- A6 ?' D4 [
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
) [/ @- w0 }8 E（2）AP26113
) L, a- ` t. U3 y# u3 X) I 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
0 u, r( y, {; h7 C8 {3 c 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
% M/ N& J% V. z# c# |2 |$ b/ ~' l26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
5 O x8 D2 O- l" l. W（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼, m, Y$ @; U x* C* V2 _, Y. r
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。/ ^) R7 H5 S+ y5 m* L
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。- y/ \$ Z) g$ ]+ U W
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
2 N3 v1 f; m( v& x6 {（4）Alectinib/CH54248022 d/ R8 z/ V+ ?/ d8 e
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
+ h0 k+ ]9 k2 |（5）PF-06463922
$ @$ s4 g; d* j6 ]5 Y% | 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。( u9 a4 j9 y1 H& d2 Y
4、ALK耐药情况
( _! P5 ?9 O& b n5 H
- Q" ~1 |" k( K a L! L6 R8 l' Q2 e2 i' t9 O' x9 W: m
5 ?3 q$ P7 }# V; i. _7 f+ K
6 k" q7 n% d% ?5 P& g
' j% s& {7 `$ k+ X3 E$ T7 P( P- ~) z/ j6 Y
" R( \ s! A' H5 N0 [; ?! M* o
2 f6 q: e; F- R2 O5、靶点比较& C% X1 ]0 p! [" @$ i H) |4 K
% W% E. B$ x# o) Y% U( \. j! p8 }+ EALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639222 V2 {/ L2 j. C5 O' E3 {/ }
L1196M（最常见） × √ √ √ √
8 Z* W# I" }6 L, t, q7 {8 KG1269A（较常见） × √ √ √ √3 c2 ~- U' G _) j2 _/ _0 u6 o2 _
S1206Y × √ √ √ √ W7 V- C# P$ `1 G9 v9 \+ Q
G1202R × √ × × √
; D. k4 `: |: x# p( Q1151Tins × × × √ √
8 |( c4 x. ?5 h, iL1152R × √ × √ √
% S7 B! g( M7 n0 ^* EC1156Y × √ √ √ √3 ^% m' ~8 s6 V8 j* e: b* o V
F1174L √ √ √ √ √- L- _7 Z6 F8 e
I1171T × √ √ × 缺数据& [, f+ J, s* G x) K- K" G9 r& g
V1180L × √ √ × 缺数据
2 i# j, j. g+ X9 M" M: ]ROS1耐药 # y- x7 I5 H, y4 F8 H
G2032R × × × √ √% k3 B6 k( ]; [) t L1 P! g E
& O/ N4 n% ~/ I: T. ]9 N! ^- M8 ~$ F% u# H! c! z" C i- ]
6、使用顺序（仅供参考）
) z, k0 O2 D2 k ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。: a* s5 C& ]) v6 x3 }
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
0 y, W! }5 f$ r' x* `+ \# p ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
, V0 `+ y1 X' J: H7 L) L7、小结8 o% ^8 E( M2 n0 x7 m @$ x) N/ W/ |
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注4 i1 S; P- T( W6 D1 o% \0 }
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
. I$ h; U) Y* N/ \& {0 jAP26113 **** **** ** **** * M; z5 S# g5 n0 z+ G" H' a
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 6 c; t6 o& R1 p) K
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
3 _0 n3 l& X1 |% Z. hPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
' m1 F ?! _* n( D4 \/ O6 j |
显身卡
