ALK抑制剂比较" n+ ~9 ]( p0 B8 D- e% L
1、基本信息' o% l2 k- h( d4 G! s
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市, N6 y! V# G C( L# n& O2 \/ G& p
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市& z7 @0 r2 `7 H, Z) Z! W1 {0 f$ p' E& K
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
/ c3 o- @$ E: Z1 X0 J+ KCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
" s9 d' ^/ a, p& W2 n7 A" t: KAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
7 H6 |# g3 r/ t/ j6 hPF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
2 }6 W" U5 H" B" Y* \1 H. r) l2、有效率比较7 N- {4 D% i8 F6 D; z
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
6 G9 j: o8 k1 G& PCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136). B4 C, ^* B: X& E( r# B$ G
61%(N= 190) 9.8月9 A% i9 {. N$ J; F) K& v
11.2月 无
0 i9 q# S$ N6 _! j. M) k7 sAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强 P3 r' p* ~! }& S
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强6 v/ n3 d6 `; H b# _& r7 k3 I
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
" i' i9 h( t6 z8 s$ {Crizotinib耐药2 N4 j3 ~$ H0 ~+ R# r
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
: y0 B/ P/ \. n% `$ n54.5%(N= 47)
- p( J' Y4 A) u, @# s3 B' t6 h59.5%(N= 37) 12月
. J$ f& W- {; U7 C2 d) ~>4月
+ j& C$ U, ~( F& D5月 强
8 Q H* F/ K+ y. ^, ^- y6 t7 p- J* SPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强
6 I2 M3 b" z' {2 W! J1 m. P( t注:
! r P0 Y+ c4 E u, K* v一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
/ U9 c) P" W+ N' C( \" T- |: b
; I6 u i* ^5 y2 A' s& `) S
% s& m( R2 n' P- W
7 U6 v1 j8 X7 S7 s; M _+ T8 K4 V# H* ?* {# \
9 u) O% V2 V9 C7 N: P; o$ j$ i4 l7 _" W* [" s" _4 }
c# A+ N" _+ l, U
3、副作用比较3 E* u9 c- N( g
(1)Crizotinib/克唑替尼
/ g @7 `+ c! F' i7 Y8 J; S5 S1 k1 s在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。0 t" X8 Y( D5 J4 C, s' ~
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。( x) S r+ ^# ^5 b& Q' _ a
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
+ U" G: p0 o% `3 Y# t(2)AP26113( T: Z& Y3 A- ^- L
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。+ s4 ? ^' U9 I8 u3 h* H: e/ V
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
' \$ N: z+ i* i& \/ a2 A7 k: G26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
: `6 g! ?. v" g$ G! r(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
; }/ n! c4 F- y 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。9 x7 e" Y! G3 Y& s1 K( m8 v
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
7 k$ a) c. l+ ^! o- u3 q5 |( x 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
N# L; p! v1 e(4)Alectinib/CH54248025 ]8 Z! A7 n- Z2 S' {5 {
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
a: \- Q% P/ B- A1 ~(5)PF-06463922( L( G. j: T4 C2 ^7 V% M
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
0 t) ]" P! b7 i! u0 V4、ALK耐药情况# z: \# ?) B4 n9 W8 G
1 `, _$ {! k4 t( E! ]
4 V: ] O9 f7 I
( G# s' o: u- L$ H! B1 g( D
. P4 x- }4 B* G" e; }* f& P* S p
" q7 R* k5 i, X8 M' n' B5 P0 O
) F; _( f; H/ o S T( s( c" x! D$ f, }4 y0 t
# t/ l$ l6 {5 [; R- X$ |1 P
5、靶点比较
( C' `5 t* l* s6 c9 N9 W 2 B: k3 R6 s& @+ h
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922) G8 k) o8 Y5 _5 T* a l
L1196M(最常见) × √ √ √ √
+ b( P1 j. a% ^3 e0 {8 gG1269A(较常见) × √ √ √ √
6 V: ]" {' T) X, U# {" yS1206Y × √ √ √ √; o# F4 K& R# ?! S; N1 k
G1202R × √ × × √
: N' J: l( P1 {1151Tins × × × √ √0 C5 _# c8 w/ r- h
L1152R × √ × √ √
' c8 r, ?- d/ S/ Y5 ZC1156Y × √ √ √ √
9 z- @+ O% Y" c* K7 A, D2 yF1174L √ √ √ √ √ a& x8 O" c9 X# L0 l( B+ x- ^& }
I1171T × √ √ × 缺数据; t2 D5 G/ R; r$ v9 T; m
V1180L × √ √ × 缺数据
7 n; l ?* N- S! BROS1耐药 7 w( ?6 ^1 [2 e7 A0 d5 U9 n. }
G2032R × × × √ √8 [4 Z# B$ [: L) l. |
% r5 D/ f+ [; X: @: k# V0 ^$ s" l3 y9 o' r
6、使用顺序(仅供参考)
9 R8 p! R' F0 r$ z) t9 {0 P8 E ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
% `8 {( A4 T, [* H5 ^7 F- p 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。$ e( t1 b! o1 p" X0 } ~
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。9 @/ ?! H7 L" l8 j
7、小结
8 h' c- O t& M8 f/ k; G7 m. ] 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
" u, _# ?6 U* s3 r& w" OCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - - {% _5 z7 y. L/ I
AP26113 **** **** ** **** 4 F2 }1 V$ P2 w
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
. J5 N. y- o/ ? I7 ~6 \3 ?Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** $ \5 x/ h4 p7 B# c4 y0 Q
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证, }4 z$ G! G" \: Y# {
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