ALK抑制剂比较1 s$ @& N6 c* `. ^- G6 T
1、基本信息- O2 ^7 S; p9 P, s# [
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
2 K5 n& [8 z: e. }* E4 Z: ACrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市$ I$ X R8 R5 y" o) }. f. f
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床- e. }2 [" t* ]4 @
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
& x" d( Q E) z3 M# X' JAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市2 Q# I% v( W% C8 Q+ x/ R
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
5 `. W1 F. n3 P" B1 M5 q2、有效率比较+ ]) y# d7 e7 Q; V5 m
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
3 S1 Y Y" a0 yCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
+ h) l- V7 t& c. p) A61%（N= 190） 9.8月
2 O2 R- ?+ S# d9 E$ \0 \9 u11.2月 无
2 M) e8 [2 q8 E! t: xAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
7 h/ t; J' e9 j0 tCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
5 D) j* p3 u2 x, D" Q! bAlectinib/CH5424802 ALK阳性
, {- z: k+ W2 |1 m1 Y+ FCrizotinib耐药& \# }4 R0 J- I9 n8 d. @$ J& o& A
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
3 X' I' J; S1 w3 J& U54.5%（N= 47）4 B( h, ?* A9 Z1 U
59.5%（N= 37） 12月
4 J) V# o) }/ U1 l9 d5 {% [>4月" \( f' |$ l3 d" ^, W0 J* Z/ z
5月 强4 f- [+ P3 [ D
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强& }; `& ?* M& J# h/ _
注：
+ g7 e: Y6 k. S( o一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com// P* e8 r% i2 F2 D! l t2 C" f& K
, \0 g7 `- p0 E6 P
3 J$ c3 Q0 d' Y" x
3 _+ c: t0 @1 [( z3 @! S: \
' y4 ]. S; ~8 R# ^ |
& l0 S( }' o5 C1 s+ d9 t. `
9 M' g% ]- q7 s" q% U/ S; B' K , o8 C; m6 o# k
3、副作用比较" b% l2 j9 n, H6 ]) ~
（1）Crizotinib/克唑替尼
5 b5 z6 {- `4 M9 E在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
+ w+ p9 u& L H/ }, P7 ^: Q 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
$ G' y) P5 X1 f临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
: P/ b6 w# @' o9 n" y（2）AP26113% [! x& k4 W# @/ U1 S, e* r
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
3 D# t$ G) x' Y1 v4 Z 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
+ t, M5 R K2 N7 e9 \3 {% J26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
7 I6 s( D- {* l# _2 k+ Q: q（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
+ U# ~; Y0 h, }: }2 r y 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
$ @8 g3 A% m6 } 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
- q$ z$ l2 f* f: B b) s 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。! E' H' h6 z- _1 U* b. }( H- y) x
（4）Alectinib/CH5424802
* ]5 n! C; ?8 s+ C, t, l1 z" q9 e 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。 Q$ ?) q) }! E: K2 N! Q
（5）PF-06463922
/ O1 K" G( }& `, W 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。: B' a$ u; ]" v
4、ALK耐药情况
" [8 R) {8 S' F- n0 V* S o3 ?0 r0 s* @* Y9 _% K& ^
* R+ U d. y* ^% {& J
$ N# T# E/ X* _$ k4 V Y
0 j) y$ |) I. \
' I, R; w1 n( ]! A4 z$ x0 T- o0 m4 k L* J! N
' w9 \3 R. r; w( S" T: I" L" T. j& W* F; J3 m1 A t+ f+ K5 T" z" p
5、靶点比较0 ~0 l/ }) c# [. @
& T( a, S7 h: Y8 d! jALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
V$ z m. ?& u7 M3 B, W7 \' QL1196M（最常见） × √ √ √ √$ E/ n& N, ?+ }7 X6 p0 Z- R3 k0 z' J& q
G1269A（较常见） × √ √ √ √4 q0 K" v0 n9 R/ |8 y: G' D& ^
S1206Y × √ √ √ √
$ [9 k9 j& Z# t- gG1202R × √ × × √
: o; R6 }& G0 D- L& X1151Tins × × × √ √
% y0 x, Q) q% ^% [L1152R × √ × √ √
( M. q; D4 V% ^' q) C/ o1 V+ a r4 PC1156Y × √ √ √ √
" R/ l" \- i7 ?5 f1 n. iF1174L √ √ √ √ √
& g! @, x) c- n0 aI1171T × √ √ × 缺数据
* i& h8 n2 g* z1 w3 JV1180L × √ √ × 缺数据
5 m8 C: u5 m: M2 x JROS1耐药
9 X) a1 L1 A: ^+ O" G5 W: y9 jG2032R × × × √ √
0 t1 ~7 x& B: V p
& D1 X( a- z5 j& o
( A5 J# p( b( x# n6、使用顺序（仅供参考）1 O9 z* w/ {7 \1 ~' N# r7 w
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
8 X. d. i; ~5 N( O* r# ~* L 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。0 B/ N8 g2 T- ?6 S0 J7 h c
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。$ _+ x3 y. k7 ]( R* Z+ T
7、小结1 b$ m, k, j- J/ _4 ~7 b" X. k
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注" T; G4 }" J; U
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
: O6 L& p5 ?- S3 h' d1 t; CAP26113 **** **** ** ****
6 B/ k z1 o5 F$ L. S% E0 [Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 7 W. M# p4 y, @- Z- n# F. J. }
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
, p r- X2 F2 m9 yPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证/ K/ R1 ~$ E. ], m5 z
|
显身卡
