ALK抑制剂比较
) m& S2 q8 T# Y( d. F* A2 O1、基本信息) u: a% n5 z$ A3 M# O& v
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市& M; C# R6 F$ |+ F/ f
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
4 G' v5 v4 ^- NAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
4 d' C. c1 p* P0 p+ Y( \2 VCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市 }5 ]2 ~% Y+ J
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
4 l! e, a, d9 ZPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床# K( V9 O+ {" }
2、有效率比较
! v( y0 A" A+ F8 y8 [药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
! I% |: m5 _/ `6 iCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
$ S. v6 g! }* o0 [61%（N= 190） 9.8月; [1 [2 c$ H: j) d* F' W. q i7 x
11.2月 无/ ~1 n$ w2 W' I7 g% v
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
" C; O+ c! A9 [$ M: SCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
4 l/ Z) {& \5 z+ s: |Alectinib/CH5424802 ALK阳性
6 Z& H! G9 ?' `0 r$ {Crizotinib耐药
5 l1 h2 A; y: u3 J( E: C; c2 J6 _Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）4 W. C d+ v0 `/ C% O1 V+ n9 U
54.5%（N= 47）
: z: f9 c8 Y; T, W/ f: A" j) {59.5%（N= 37） 12月
4 U! m* f/ D3 I7 z>4月( p3 n) n( M) s ?
5月 强) n- f7 `6 i$ y/ Z9 m
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
+ b: `. }( D: A/ g6 P# ]注：) Z8 k; c8 E7 H' w4 E- E
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/& ~4 p7 j# U, u% l5 ]
% c& e' i- y- ]3 s; x
+ _( r4 H: X3 J8 H8 R- Q9 r3 J
9 H* Z* S! k7 M
: k h8 M. {+ X7 A' Z( z. |8 V3 L# w7 ]4 y( u. Q# k" L e
- j3 G5 C( c: \
' M$ p; @: ~( j" j8 q0 [3、副作用比较% j6 D$ K7 u3 ]8 X; R& T& B9 E! r
（1）Crizotinib/克唑替尼5 o& w4 B% S1 }3 r, H0 r
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。& X0 Q- s/ P4 T* p9 U& _
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
3 U! \6 L9 U2 m* N1 a& \3 z4 g临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。( l8 @- v9 n+ N) K9 {' `
（2）AP26113
9 n9 ^ ?* f Q* n$ z$ \ 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。, k2 I2 F+ l' ], T4 x" t; P
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。0 y3 v; U- k" @" p! C4 J
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
! ~0 N6 p7 w4 N( P6 x) C（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
' Q7 U% R; D: c0 _( K q1 D0 h& M 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
) L! v k# @3 |- J7 V$ r+ [ 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。4 P( G; `8 i5 H4 T: ^
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
X' b$ v7 N6 y2 Y& z. k（4）Alectinib/CH5424802' d$ P" h+ G% e4 B) f6 y
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
* E- ^" s4 C# e5 @' W（5）PF-06463922. |' L- y* S$ r: M
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
" @" ^/ t ^/ A$ k" K1 s4、ALK耐药情况0 X: x0 s) ]( W& h
9 o' p( n2 w l( p8 v6 y5 X# I3 }( f l0 H
9 l& Z% \ T1 f$ y2 \
8 d& J# I9 x1 }5 O r. J/ q% r/ c3 F6 B
7 K& q: p& R7 j% z* H9 M
0 p, K0 ]) Q! {" O# G- T v2 x# m& N8 y- Z, q
5、靶点比较
[9 ~* Y' `- D& V `( D( I9 n& C. i8 V: B
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
8 @+ [' S$ c, X: q% dL1196M（最常见） × √ √ √ √7 E9 O% Z e5 `8 m2 C; Z
G1269A（较常见） × √ √ √ √1 w, t/ C6 Z6 N% h
S1206Y × √ √ √ √
1 e" {) h1 e$ s, jG1202R × √ × × √
9 l r; [, E, x. n7 ^+ [1151Tins × × × √ √
( o, \& X4 ?4 V" m( yL1152R × √ × √ √2 b+ U# I1 ~4 |% ?% _ j
C1156Y × √ √ √ √( O4 J9 a7 y9 _
F1174L √ √ √ √ √ M6 N0 e i% }
I1171T × √ √ × 缺数据 G; m" f8 R% P. M
V1180L × √ √ × 缺数据$ x. W8 B$ Y* L" R8 V/ O
ROS1耐药 - J6 |) M$ s0 D) W
G2032R × × × √ √
; d; J4 u4 O3 A; T7 a; f- M! C* n$ @# D* d$ j* e7 _1 m7 b% K' T
+ O( D- M+ {" b" z* q& s# y4 }$ z6、使用顺序（仅供参考）* \9 e8 P6 n$ V( F
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。) O, G7 A% e# S
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。 u4 z) d9 ~" C8 s+ P
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。$ T8 E- x6 P. ~8 N; r! c6 ~ q% O
7、小结0 F+ o' Q/ X, X: r/ v6 Q
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注" f2 e& }3 v1 M7 b: e! T+ {7 i9 d
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - ( o& E2 N+ z! E: s; V8 u$ e+ z5 v
AP26113 **** **** ** **** 1 W- v8 x O2 m2 ?) k
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
, r# T8 `! L& {4 U* mAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
* `+ E$ {9 v9 h# _* ?: G- zPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证4 r8 T/ H1 T$ [+ ?
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