Rociletinib （CO1686）和AZD9291副作用的区别

南宁阿梁 发表于 2014-6-19 21:38
CO-1686是WZ4002开发者为了避开专利纠纷，而重新开发的结构相似的姊妹药。

我的看法是，CO-1686非常可能 ...

CO-1686的皮疹副作用少的原因是选择性更强，对野生型EGFR抑制活性大大低于AZD9291。而CO-1686剂量相对较大的原因可能是对T790m突变的抑制活性低于AZD9291，也可能与药代动力学特性相关。
CO-1686的心脏副作用是QT间期延长，大部分为1至2级，3级发生率是个位数，是否会诱发心脏不良事件仍有待观察。
从目前信息来看，我不认为CO-1686或AZD9291有联用其它EGFR小分子抑制剂的必要，对突变型EGFR两者都有较高的抑制活性，联用其它药物增加对野生型EGFR的抑制只会带来无谓的副作用。

mindfury 发表于 2014-6-22 21:37
CO-1686的皮疹副作用少的原因是选择性更强，对野生型EGFR抑制活性大大低于AZD9291。而CO-1686剂量相 ...

皮疹方面我的看法和教科书观点有所不同。最初判断易瑞沙有没有效，医生的一个直观判断方法就是看出没出皮疹。我的看法是，皮疹和死亡癌细胞密切相关。如果选择性更强导致攻击力减弱，也未必是好事。

半抑制浓度，CO-1686在EGFR突变时是7，“L858R+T790M”双突变时是33，而4002同样有这种不均衡情况。而实际当中观察到4002有EGFR部分攻击力不足的缺陷，那么，CO-1686的EGFR部分攻击力不足也是很有可能的。这个问题，等以后有病友用CO-1686的时候减CO-1686的量并联一下易或特就清楚了。

老马提到过，4名服用CO-1686的病人出现高血糖的副作用，使用二甲双胍降血糖，其中3名控制不住，转为使用胰岛素。我怀疑是T790M部分攻击力过量所致，如果联用易或特能把CO-1686的剂量降下来，就有希望避免这种副作用。

南宁阿梁 发表于 2014-6-23 01:33
皮疹方面我的看法和教科书观点有所不同。最初判断易瑞沙有没有效，医生的一个直观判断方法就是看出没出皮 ...

至今没有临床研究证实皮疹与EGFR TKI疗效之间存在相关性，个人认为这个观点是selective bias造成的假象，不足为信。

CO-1686的高血糖副作用是其代谢产物抑制IGF-1R造成的，与T790m无关的。

mindfury 发表于 2014-6-23 12:25
至今没有临床研究证实皮疹与EGFR TKI疗效之间存在相关性，个人认为这个观点是selective bias造成的假象， ...

皮症应该是一个EGFR野生型相关的副作用，不应该是selectivity造成的，因为在EGFR抗体治疗中也可以看到严重皮症的副作用。

sunshiney 发表于 2014-6-23 12:53
皮症应该是一个EGFR野生型相关的副作用，不应该是selectivity造成的，因为在EGFR抗体治疗中也可以看到严 ...

{:soso_e127:} 我的意思是临床医生选择性偏倚产生的假象，不是对EFGR的选择性啦。

mindfury 发表于 2014-6-23 13:05
我的意思是临床医生选择性偏倚产生的假象，不是对EFGR的选择性啦。

哦，读的快了，理解错了。

mindfury 发表于 2014-6-23 12:25
至今没有临床研究证实皮疹与EGFR TKI疗效之间存在相关性，个人认为这个观点是selective bias造成的假象， ...

这不是“临床医生选择性偏倚产生的假象”，而是临床医生观察到的现象，我看那么多病历也是存在“皮疹与EGFR TKI疗效之间存在相关性”。

我觉得“皮症和EGFR野生型相关”可能是三人成唬的结果，如果皮症真是和EGFR野生型相关，那么易、特无效的人应该皮疹严重才对。

南宁阿梁 发表于 2014-6-23 19:23
这不是“临床医生选择性偏倚产生的假象”，而是临床医生观察到的现象，我看那么多病历也是存在“皮疹与EG ...

特、易是第一代EGFR抑制剂，选择性不够强，半数以上的患者都会发生皮疹，而目前临床上EGFR抑制剂的使用多数都是根据突变检测结果或吸烟史，有效率较高。所以在病历中看到皮疹与患者缓解共存不会少见，但并不能代表两者之间有相关性。打个比方: 每天睡前都要刷牙，第二天都会日出，但不能得出日出是与刷牙相关的结论。

野生型EGFR在广泛分布在人体皮肤组织中，抑制野生型EGFR造成皮疹也是多种药物的副作用，anti-EGFR单抗西妥昔单抗就有较严重的皮肤不良反应。对野生型EGFR的抑制活性：特罗凯>9291>CO-1686，皮疹的不良反应也是从重到轻。无论在药理机制还是在临床证据上，对野生型EGFR的抑制与皮疹的相关性证据都是非常充分的。

mindfury 发表于 2014-6-23 22:07
特、易是第一代EGFR抑制剂，选择性不够强，半数以上的患者都会发生皮疹，而目前临床上EGFR抑制剂的使用多 ...

我很难理解“在临床证据上，对野生型EGFR的抑制与皮疹的相关性证据都是非常充分的”，我们很多忐忑不安地盲试易瑞沙、特罗凯的病友，最希望观察到的现象是什么？是皮疹！

如果临床上是野生型EGFR的抑制与皮疹正相关的话，那么出皮疹的病友恐怕会很失望，而不是期望观察到皮疹。

特罗凯皮疹最强，是因为特罗凯的推荐剂量是最大耐受剂量150mg。如果特罗凯选的是最小有效剂量25mg，皮疹会大为减轻。

吸烟史的影响，特罗凯说明书介绍有，吸烟会让药物浓度减半。如果患者选择的是把推荐剂量选在最小有效剂量附近的易瑞沙，是否吸烟这个因素就不能忽视。

我观察到的各种情况，都说明皮疹和死亡癌细胞有关，也就是和药物的攻击力有关。


“每天睡前都要刷牙，第二天都会日出”、“每天睡前不刷牙，第二天一样会日出”，显然“第二天日出”和“刷牙”无关，而与“睡前”正相关。进一步观察，会发现“夜晚”和“第二天日出”正相关。

各人有各人的理解，我已经把我的理解基本说完了，皮疹和什么相关这个问题我就到此为止。

南宁阿梁 发表于 2014-6-24 20:42
我很难理解“在临床证据上，对野生型EGFR的抑制与皮疹的相关性证据都是非常充分的”，我们很多忐忑不安地 ...

我很难理解“在临床证据上，对野生型EGFR的抑制与皮疹的相关性证据都是非常充分的”，我们很多忐忑不安地盲试易瑞沙、特罗凯的病友，最希望观察到的现象是什么？是皮疹！

如果临床上是野生型EGFR的抑制与皮疹正相关的话，那么出皮疹的病友恐怕会很失望，而不是期望观察到皮疹。

很遗憾，患者的期望并不能代替事实，特罗凯在患者未根据EGFR突变筛选的临床试验中皮疹发生率在50%以上，而应答率在10%左右，依靠皮疹预测疗效是完全不可靠的。出皮疹的患者也无需失望，不相关与负相关是两个概念。

特罗凯皮疹最强，是因为特罗凯的推荐剂量是最大耐受剂量150mg。如果特罗凯选的是最小有效剂量25mg，皮疹会大为减轻。

吸烟史的影响，特罗凯说明书介绍有，吸烟会让药物浓度减半。如果患者选择的是把推荐剂量选在最小有效剂量附近的易瑞沙，是否吸烟这个因素就不能忽视。

AZD9291从20mg到240mg剂量缓解率无明显差异，只有皮疹发生率随剂量上升，皮疹与EGFR TKI疗效是不相关的。吸烟患者的EGFR突变率低，国内盲试TKI大多都是依据吸烟史，所以患者已经经过筛选，应答率会较高，因此很容易误认为皮疹与对TKI应答两个发生率都较高的事件之间有相关性。在经验医学时代，类似这样的错误层出不穷，对患者有害无益放血疗法就是典型例子，因为部分患者会自愈，放血疗法在西方长期被认为是有效的疾病治疗手段。