4年的炼狱，且行且祈祷

qinhuabohou 发表于 2014-10-3 19:42
分子靶向药物毒性管理
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=15897&fromuid=33814
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果然是一个好学之人.赞！

王志伟 发表于 2014-10-3 21:06
果然是一个好学之人.赞！

大家共同努力，建立一个民间临床试药平台，为咱们癌友造福。

qinhuabohou 发表于 2014-10-4 10:12
大家共同努力，建立一个民间临床试药平台，为咱们癌友造福。

昨天打了艾本，夜里感觉左肋骨疼，今天白天还是感觉有点疼，而且两个髋关节都有酸痛的感觉，不会现在就耐药了吧？已经订好10号去医院查髋关节核磁及全血，胸口憋闷的感觉倒是有所缓解，颈部发麻好像今天好点。早上起来依旧做功，睡眠倒是挺好的，昨天晚上11点睡的，早上7点多醒了，随后边做功眯觉，8点多一次，9点多一次。白天不打算睡觉了，这样晚上能够更好的休息。总是觉得身上负荷太大，所以药物效果没有第一次吃易瑞沙时好。

从三代EGFR抑制剂的研发脉络看WZ4002的毒性

一代易、特是在临床应用后才发现它们对EGFR突变，特别是19、21因子突变有显效，对于耐药，研究者们都认为是一代药的可逆性导致药对靶点结合的不牢固造成的，于是他们研发出共价键的不可逆的二代抑制剂2992、PF002998和HKI272，为了增加有效率，他们还加了个HER2靶点，满怀信心地以为这下就能解决耐药问题了，结果却不理想，由于副作用，这些药无法用到有效浓度，在用到临床极限耐受浓度时，对EGFR+790突变的作用很弱，特别是对L858R点上的790突变基本无效，后来，周文军们发现是喹唑啉核心结构使药物作用于靶点和正常EGFR的药力相当，导致副作用大，药效低，于是他们筛选出了更有生物活性的嘧啶核心结构，合成出了三代的WZ4002和C0-1686，研究报告说，相比喹唑啉结构的二代药，三代药对EGFR790的药力增加了30—100倍，而对正常EGFR的药力确小了100倍，这样，三代药可以不受耐受限制使用到能够抑制790突变的有效浓度。

也就是说，三代药实际是二代药的改良版，作用机理都是一样的：共价键不可逆，与ATP争夺靶点，但药力增加了，副作用降低了，所以，像原来2992那种耐受不了的毒性三代药会很轻，至于这样一种化学物质对肝肾心等内脏的毒性尽管没有临床资料，但至少要比替吉奥、希罗达这样可以耐受的口服化疗药要安全的多，它的动物试验也没有看到急性毒性反应。

摘自又一个五年坛友。

T790M是在一定浓度的药物（特、2992）中，经过一段时间（模型实验120天）后才开始显现的。 在16份未用过抑制剂的EGFR突变的早期病人的手术样本及其突变细胞DNA中没有探测出T790M，说明没有抑制剂存在时，T790M也不存在或极罕见，少于500分之1（但以前看到的资料里也有说约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性）；

实验模型中，除了T790M 和对抑制剂敏感的原突变，没有发现MET扩增，也没有发现其它扩增或缺失（但在其它资料中看到，有很少数病人同时获得了T790M和MET突变）；

大部分T790M在不接触特或2992时开始逐渐减少，T790M的减少量与药物敏感度恢复的程度成反比。实验中在外显子19（HCC827）位置上出现的T790M经过8次传代后，药物敏感度恢复一部分，16次传代后药物敏感度恢复至近原突变细胞的水平。
这些T790M的生长速度要慢于对抑制剂敏感的原突变细胞，约慢一半；

但是在获得了T790M的外显子21上的H3255 (L858R)细胞，在不接触抑制剂的多次传代后，没有恢复对抑制剂的敏感，也没有丢失T790M，而且其生长速度和原突变细胞的生长速度一样。

根据这些发现，可以判断肿瘤发生了T790M二次突变的病人应该有这样的特征：首次用易或特耐药后，在间隔一段时间后，再次使用它们仍有效，而且在出现耐药的初期，cea及肿瘤是逐渐增长，而不是报复性反弹。

一直以来包括我在内的不少病友，当易或特无效时，不知为什么总是模模糊糊地以为可能原来对易、特敏感的突变细胞已经被易、特抑制的差不多了，该换种别的靶向药抑制一下未知的新突变细胞，或者化化疗统统杀一下，以便让肿瘤恢复到原来的突变，好重新再用上易。

看了上述研究发现后，结合以前在别的资料中看到的：T790M是通过阻碍EGFR与抑制剂的结合而导致耐药的，恍然大悟，原来肿瘤耐药后那些对易敏感的癌细胞一直都在，也没变，依然对易、特等抑制剂敏感，只是新出来的小三T790M挡住了它们之间的结合，也就是说抑制剂的逐渐失效是因为随着T790M的增长使得能有效作用到原突变细胞的药量在减少而造成的。

10号去验血，同时做骨盆核磁，希望有一个好的结果。这几天练功意念有点重，有违无为而无不为的练功意境。但下午上网或看电视时，以及晚上躺床上睡着前，夜里醒来睡不着时，早上醒来后，自己估算一下，大概得有6个小时。也是没有办法，比如睡不着，不练功不意守丹田干嘛，早上醒来后，脑袋还没有完全清醒，就守着吧，反正小腹暖暖的，后背酸痛的不舒适敢好的多，特别是如果睡过去，再醒来身体感觉很舒服。姐姐外出看一工地去了，得还有十几天回来，上班日中午我就去服装学院食堂吃，正好就在我练郭林功的北土城公园边上。这里美女帅哥真多啊，好像是模特集中营，身材、服装都是让人流口水啊，衣服我在外面街上及商场里都没见过，自惭形秽啊。想想自己这辈子同高校挺有缘的，大学毕业后回大学教了3年书，为了考研，也是泡在学校图书馆里，同学生们一样上自习、上食堂吃饭。随后研究生及博士阶段都是忙在不同的校园之间。即使毕业后为了考什么一注证等等各种证又泡在校园里，包括后来再上学，刚刚都忙完了，可以离开校园了，好好工作生活了，又生病了。这不又回到校园，也行啊，我这辈子就在校园里呆着了，想想当初为什么要考研离开校园啊？
      每次在校园里努力学习时，我也不知道结果怎么样，只知道只要自己努力，终归有一个好的结果。但现在真不敢想象了，身体之所以生病与自己总是苛求自己是有莫大关系的。现在还来苛求自己吗，老婆也说我的毅力、我的智商非一般人能比的，可现在不要求你这个啊，看的是谁活的更长啊。现在特别珍惜同女儿在一起的时光，晚上睡觉前总是想把自己的知识脉络传授给她，希望她将来自立自强。自己练功时也有奢望的，希望通过练功能够控制病情的发展，不要向其他的地方转移，癌症只要不乱跑咱们不就不拍他吗。

9291副作用确实很少，下午拉肚子3次，脸上少量粉刺，由于连了184，不知道髋关节酸痛是不是它引起的。
辅酶Q10，上海信谊的，药店有卖的。

9291没有乏力症状吗

主动换药最好是无实体瘤，或者肿瘤负荷非常小。否则肯定不建议主动轮换，因为太多的病友得不偿失，风险较大。 奇迹夜色书香 发表于 2014-4-18 10:04

本帖最后由 潇湘风雨 于 2014-4-14 22:18 编辑
前两周与医科院肿瘤医院李峻岭教授就易瑞沙缓慢耐药电话沟通总结（500元/15分钟），感到收获不少，分享给努力群及用心生活群的朋友，大家也觉得收获不小，建议我分享到论坛。分享如下：

与李峻岭电话就易瑞沙缓慢耐药沟通总结：
1、缓慢进展部分耐药期继续使用易瑞沙是有必要的也是应该的，至于是原来剂量还是加量，比如一片还是一片半还是两片取决于自己的经济状况以及副作用耐受性，自己把握，原则上治疗效果2片比一片半好比一片好，副作用也是，自己把握度。（我家是加半片）
2、缓慢进展期有多长个体差别大。
3、缓慢进展期应多注意身体状态及缩短检查时间间隔，至于是2个月还是1.5个月影像学检查自己把握。
4、如发现快速进展应及时化疗或其他处理措施。
5、快速进展后是采用化疗还是直接靶向药物，从现在已经上市的药物情况来看，易瑞沙耐药后直接使用阿法替尼的效果不是很理想，建议还是先化疗然后使用新的靶向药物，因为这时候有个血液洗脱期，如果的确不想化疗要直接使用靶向药物，可以阿法替尼联合西妥昔单抗效果好一些。
6、易瑞沙耐药后化疗后的靶向药物，易瑞沙，特罗凯，阿法替尼都是可选项，需要根据经济情况（赠药等）等综合因素进行选择，技术上阿法替尼更好。
后续靶向药物可以根据耐药突变情况进行选择。
7、老年人支持疗法也是比较重要的，可以采取打胸腺肽、中医调理、食疗等措施提高身体免疫力。
8、放疗在合适时机是有必要的，局部治疗效果较好，至于3B,4A期间患者要注意纵膈淋巴结的位置及大小，必要时可以采用放疗的方式处理纵膈淋巴结，因为它对身体影响及危害度较大，至于何时处理，根据患者自己的身体状态（影响程度）及CT片子（纵膈淋巴结位置、大小及侵犯程度）选择。--------提醒纵膈淋巴结的危害比较大，轻则压迫食管影响生活质量，重则压迫血管、神经致命，要注意纵膈淋巴结的发展必要时局部治疗。
9、对于纵膈淋巴结放疗采用普通放疗及XX刀还是推荐传统三维适性放疗，广告宣传越厉害的建议不要用。------主要意思是说XX刀性价比不合适。
10、放疗相对化疗对老年人的身体影响还是稍微小一些。
11、老年腺癌推荐培美加卡铂（顺铂整体副作用强度大适合年轻身体素质好一些的），其中卡铂注意控制以AUV的方式而不是总量，找一个经验丰富的医生会控制的好一些，老年人副作用会低一些-==包括搭配辅助药物。换句话说，老年人的副作用重要程度不亚于方案的有效性。建议肿瘤医院或者大型医院肿瘤科医生。。 我有的群的朋友因为不熟悉或者隐瞒亲人去呼吸科，胸外科化疗吃亏不少，医生不懂叶酸，维生素B12及其他辅助药物副作用大。
12、现阶段：易瑞沙加量+勤观察勤检查+快速进展前化疗+继续易瑞沙赠药是一个较好的选择。
13、缓慢进展是否赠药两可，主要取决于是否快速进展以及注册医生是否开随访表。