9291不力后，尝试多药联合

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c-Met抑制剂比较

• 选择性抑制
• 溶解性
  

抑制剂名称	c-Met	其他
Crizotinib (PF-02341066)	+	ALK
Tivantinib (ARQ 197)	+
AMG-458	+
Golvatinib (E7050)	++	VEGFR2/KDR
NVP-BVU972	++
BMS-794833	+++	VEGFR2/KDR
JNJ-38877605	+++
Cabozantinib (XL184, BMS-907351)	+++	FLT4/VEGFR3,VEGFR2/KDR,Axl,FLT1/VEGFR1,FLT3,c-RET,Tie-2,c-Kit
AMG-208	+++
PHA-665752	+++
BMS-777607	+++	Axl
SGX-523	+++
MK-2461	+++	PDGFR-β,FGFR-1,FGFR-2,FGFR-3
PF-04217903	+++
SU11274	+++
Foretinib (GSK1363089)	++++
INCB28060	++++
MGCD-265	++++	VEGFR2/KDR,VEGFR1/FLT1,VEGFR3/FLT4,Tie-2

Notes:1. For more details, such as half maximal inhibitory concentrations (IC50s) and related working concentrations of any inhibitor, please click on the link of the inhibitor of interest.
2. IC50 refers to how much of an inhibitor is needed to inhibit the activities of any kinase by 50%.
3. "+" refers to an inhibitor that has a significant effect on the specific signaling target. If the IC50 of the minor target of any inhibitor is more than 1000 times greater than the IC50 of the major target, its minor target will not be mentioned in any table.
4. There may be oversights of the effects of inhibitors on signaling targets. Please inform us if you notice any.





13年广东省人民医院做过临床，效果不错。需重新穿刺测得CMET扩增才能入组，据说是与培美的头对头对比。BID指每天二次。
入组条件是易瑞沙或特罗凯治疗后失败的患者，进入易瑞沙+INC280，有两个患者是400mg BID,取得近乎完全缓解，其中一例患者曾出现听力下降，中途停药后恢复，另一例患者服药一个月后肺部病灶几乎消失，脑部转移灶也有所控制，目前正在准备在400mg  剂量组再增加病例数，已开始储备病人，先到先筛！

INC280临床剂量是200mg bid,400mg bid,600mgbid。200mg bid组有病人有效果，效果最好是400mgbid组，副作用开始发生在这个剂量，有病人听力下降，可逆，有病人胆红素升高；600mg bid副作用较大。现在临床剂量维持在400mg bid。

CMET药可以单药，可以联egfr药，可以联抗血管药，可以联化疗，可以联PI3K药，另外T90M突变可以和CMET扩增共存，那么INC280是否可以和4002联用。
INC280和其它药联用的剂量应该是多少呢？CMET扩增也是易、特等EGFR抑制剂耐药后产生的一种突变。如果有骨转一般会有CMET扩增阳性。

这个我们家已经试过了，虽然第一个月有效，但是之后胆红素升高，肝转移的地方也增大，只有停掉。虽然好像网站上对inc280的评价不错，但是对于我们家（已经证实了是cmet扩增）还是用不了。。。


能入脑

  【ASCO2014】中国研究：INC280联合吉非替尼治疗NSCLC患者的疗效
2014年美国临床肿瘤学会年会将于当地时间5月30日-6月3日在芝加哥召开，根据大会的会议日程，我国肿瘤专家吴一龙教授在6月3日上午有一项研究在“Poster Highlights Session”中展出，下面和大家提前分享这项精彩研究。医脉通小编们今年也将继续奔赴ASCO年会现场，及时将各项最新研究进展整理、发布，欢迎大家保持关注！

很多EGFR突变的NSCLC患者尽管对EGFR-TKI药物有比较高的应答率，但是最终会复发。MET通路的失调在耐药机制上起着一定的作用，这发生在15-20%的病例中。INC280是一种高选择性的口服MET抑制剂，研究发现其与EGFR-TKI药物联合在EGFR突变/MET活化的NSCLC中具有临床前活性。

研究方法

这是一项针对INC280联合吉非替尼的Ib/II期、开放标签、剂量逐步增加的研究，病人年龄≥18岁，ECOG PS≤2，EGFR突变的NSCLC患者，之前接受过EGFR-TKI药物治疗，后疾病出现进展，已经确认是MET失调（扩增[FISH≥5 CN]或者过表达[IHC 2/3+]）。

主要目的（Ib期）是确认MTD，推荐INC280联合吉非替尼的II期剂量；次要目的是安全性、疗效、药效学和药代学。通过过量控制指导下的剂量递增，使用一种自适应的贝叶斯logistic回归模型确定MTD。

研究结果

到2013年12月2日，41例病人进入Ib期研究（59%女性，平均年龄58岁）。INC280分为100-800mg QD和200-600mg BID的7个剂量队列，联合吉非替尼 250mg QD。剂量限制毒性（QLT）在两个病人中发生：头晕（800mg QD）和呼吸困难（600mg BID）。最常见的药物相关不良反应（任何等级）为恶心（27%），呕吐，腹泻和皮疹（所有为22%）。最常见的3/4级不良反应为脂肪酶增加（7%），淀粉酶增加（5%）。有一人死亡，未排除INC280的原因。

初步数据分析未发现INC280与吉非替尼有药代动力学相互作用。在6/41病人（15%）中出现局部缓解，包括3个在400mg BID组，其中有5个人在入组前EGFR-TKI药物是最后的治疗。所有的应答者都是高MET状态。

结论

口服INC280联合吉非替尼耐受性良好，II期推荐剂量还未定。初步临床活性支持对INC280联合吉非替尼在TKI耐药的MET阳性NSCLC患者中的进一步评估。临床试验信息：NCT01610336

关于CMET－－－1.伯瑞替尼肠溶胶囊2.INC280片

1.北京浦润奥生物科技有限责任公司1.1类新药伯瑞替尼肠溶胶囊获批临床；

2.北京诺华制药有限公司抗肿瘤新药INC280片再次在国内获批临床；

3.诺华制药的门冬氨酸帕瑞肽注射液第2次在国内获得临床批件。

1.在审批

本周（2015.5.17-2015.5.23）共有14个药物（按受理号计，下同）进入审批阶段，13个化药，1个中药，重点化药如下：

http://www.xanda.cn/blog/?p=5155

1.伯瑞替尼肠溶胶囊：本品是一种c-MET抑制剂，用于治疗肿瘤，具体适应症还有待在后期临床中观望。伯瑞替尼2014年4月申报，非正版+2个规格的胶囊剂，为特殊审批品种，中间未曾发补，一次性批准临床。北京浦润奥生物科技有限责任公司也就申报这1个品种。

2.INC280片：本品也是一款c-MET抑制剂，通用名capmatinib，目前在最高研发状态为2期临床。在国内申报胶囊剂和片剂，胶囊剂已在国内进行2期临床，包括非小细胞癌和肝细胞癌。本品其他进行2期临床的适应症有黑色素瘤，肾细胞癌，实体肿瘤。

伯瑞替尼肠溶胶囊的临床广东省人民医院正在招募中。
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... ;tid=28207#lastpost

首个一代和二代EGFR-TKI头对头研究公布
发表时间：2016-03-08
首届欧洲肿瘤内科学会亚洲区域大会(ESMO-Asia 2015)上，LUX-Lung 7研究结果在公布，该研究是全球首个头对头比较第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR -TKI)阿法替尼与第一代EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验。(摘要号 LBA2)
LUX-Lung 7试验结果显示，与吉非替尼相比，阿法替尼组PFS (HR=0.73，95%CI 0.57~0.95，P=0.0165)显著改善，阿法替尼降低27%的肺癌进展风险。随着时间的推移，PFS改善更加显著，治疗第18个月(27% vs. 15%)和第24个月(18% vs. 8%)时阿法替尼组的患者无进展生存率显著高于吉非替尼组，显示了较好的长期获益。

除了PFS优势以外，阿法替尼组患者的至治疗失败时间(TTF，HR=0.73，95%CI 0.58~0.92，P= 0.0073)显著延长，与吉非替尼组相比，阿法替尼组治疗失败风险降低27%。

阿法替尼组肿瘤体积出现具有临床意义缩小的患者比例高于吉非替尼(70% vs. 56%)，中位缓解持续时间时间分别为10.1个月和8.4个月。阿法替尼在大多数预设临床亚组(包括性别、年龄、人种和EGFR突变类型)中，均获得了稳定的PFS改善效果。该研究第三个主要复合终点总生存(OS)数据尚未成熟，预计在今年晚些时候发布。

另外看到有贴子讲国外已开始了直接上三代9291的临床试验。

FDA扩大克唑替尼适应证 批准用于ROS-1突变肺癌
大中小发表时间：2016-04-01
美国FDA扩大克唑替尼（赛可瑞，辉瑞）适应证，批准其治疗ROS-1基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。克唑替尼成为第一个FDA批准用于ROS-1阳性NSCLC患者的治疗药物，也是唯一一个FDA批准针对ROS-1和ALK两类不同分子靶点的靶向药物。（自FDA）
约1%~2%的NSCLC患者有ROS-1基因重排，ROS-1突变患者的临床病理学特征与ALK基因重排患者类似，治疗优势人群通常为年轻、不吸烟的肺腺癌患者，女性和亚裔人群中似更多见。这两种亚型患者均对克唑替尼治疗有良好的反应，初次缓解时间（均为7.9个月）和缓解率（分别为72%和61%）相似。但两者在治疗反应上的差异主要表现在克唑替尼缓解持续时间上，ROS-1患者的缓解持续时间更长（17.6个月 vs. 49.1周），无进展生存更长（19.2个月 vs. 9.7个月）。提示克唑替尼对ROS-1的抑制作用可能强于对ALK的作用，且ROS1阳性患者可能有相对良好的预后。

同所有靶向药物一样，ROS-1阳性患者经过克唑替尼治疗后也不可避免地出现获得性耐药。Shaw等的研究发现耐药机制主要有两类：影响药物结合的二次突变，或EGFR信号通路等旁路活化。一些Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在探索新一代ALK抑制剂对于耐药后的ROS-1阳性肿瘤是否有效。关于中国人的ROS1突变患者研究和数据，一项名为OO12-01的单臂研究（中国、日本、韩国）已完成入组，结果预计在2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。

克唑替尼在ROS-1突变NSCLC的获批，标志着驱动基因指导的肿瘤精准治疗又迈进一步。FDA药物评估和研究中心主任Richard Pazdur评论指出，肺癌的难治之处部分在于患者具有不同突变，一些突变相当罕见。克唑替尼适应证的扩展为有少见而难治的ROS-1基因突变患者提供了宝贵的治疗选择，同时，克唑替尼也成为目前唯一一个同时获得ALK和ROS1两个NSCLC治疗性靶点适应症的靶向药物。

摘抄：骨转移疼痛处理

1、局部发生的中度以下轻度疼痛，轻微的，1，2级药可以尝试，中度时，用西乐葆，曲马多试试。如果不是很好，直接泰勒宁，或者芬必得，一二级药，可以尝试用下                                                                                                      
效果不好，或者需要持续太长，就泰勒宁，曲马多有争议，伤胃厉害                                                                                                      
2、吃曲马多不如吃泰，5mg。止疼效果好。泰是承上启下。重度刚开始用这个好。配合西乐葆啥的,泰勒宁，吃到4片，效果不太好的话，就果断换奥斯康定，不可以再增大，换一天两次起步量，奥是10mg/12小时，美施康定20/12小时，奥和美两个换算是1：2                                                                                                      
3、肌肉酸痛，或者抽胸水后，或者放疗对组织的伤害，或者风湿性关机。用药膏，芙他苓摸一摸。帮助缓解，对骨关节对肌肉缓解疼痛管用。20块钱左右。         

     下肢静脉血栓的治疗方法         
                                                                                               
下肢静脉血栓的治疗方法有很多，常见的有非手术治疗、手术治疗、介入治疗等3种，需要根据患者的病程病情不同进行选择。本期专家观点特邀张杰，为您详解下肢静脉血栓的治疗，帮助您选择合适的治疗方式，早日战胜疾病。                                                                                                        
一、非手术治疗                                                                                                        
适用于周围型血栓，以及中央型和混合型血栓中病史超过7天、重要脏器有严重合并症、恶性肿瘤晚期、身体状况极差不能耐受手术的。                                                                                                        
主要包括：                                                                                                        
1、为防止发生肺栓塞，须绝对卧床、制动、禁止按摩2周以上。                                                                                                        
2、患肢抬高：需高于心脏水平。                                                                                                        
3、抗凝治疗；                                                                                                        
4、                                                                                                        
5、祛聚治疗：减少血小板聚集，主要有阿司匹林、潘生丁、抵克力得、玻力维等。                                                                                                        
6、溶栓治疗：                                                                                                        
二、手术治疗                                                                                                        
适用于中央型和混合型血栓中病史不超过7天、无严重合并症、身体状况良好可以耐受手术的。股青肿是手术取栓的绝对适应证。                                                                                                        
三、介入治疗                                                                                                        
近年来出现微创介入方法治疗急性下肢DVT,临床疗效优于单纯抗凝治疗和全身性溶栓的结果。介入治疗具有创伤小、并发症少、恢复快的特点，可用于治疗不能耐受手术的病例，但所需费用高。                                                                                                        
下肢静脉血栓诊疗新方略                                                                                                        
1．彩色多普勒超声2、核磁共振血管成像（MRA），3、静脉血管造影检查为血管腔内影像学检查，4、肺核素扫描5、血中血小板记数、凝血四项、D—二聚体检测也是该病主要的实验室检测指标                                 

6月18号开始9291 100MG+184 40MG，至今五天了，现在右髂骨转已经没有感觉了，用手轻压也只有很轻微的感觉，效果很不错。

7月1号晚上吹风扇久了，半夜出现腹痛，然后拉了一次，有点想呕，但没呕吐。接着出现了寒战，发烧到38.2度，喝了一点热水后盖了三条毛巾被，之后 就缓解上。
7月2号早上起来37.2度。 这次没有咳。中午38度，晚38度。今天开始服用西乐葆200MG一粒，布洛芬300MG一粒，今天是最严重的一天，躺下后起身很困难，走几步就会扭到一样不适并会痛。晚上吃了一粒布洛芬后，出了汗，烧退了，髋关节处也稍有好转了。
7月3号早上测体温正常，髋关节处有很大好转，基本可以正常走路了，去骨科看，我们要求按反应性关节炎先抽血测一下，被拒绝，要求做全面检查，排除肿瘤先。前些天已做了骨扫及CT，已确定髋关节上方不远的髂骨处骨转，已骨破坏。这次明显是在下方的髋关节处，符合反应性关节炎的症状，我们觉得应先排除反应性关节炎才正确。准备换一间医院再测一下。

最近服用9291+184后右髂骨骨转处都不痛了，不按就没事，但问题是经常会出现走路时突然有错位或纽住的感觉，这时就有痛感，这个位置比骨CT显示的骨痛位置要低一些，应该不是一回事。座着起身或睡下起身着地也会有这种感觉。

再度回顾上次出现髋关节的问题，当时最早也是肠道反应，尽管之后咳得厉害，合并了呼吸道的感染，但最早仍是肠道反应。结合下面关于反应性关节炎的特点描述，还是不能排除反应性关节炎的可能。尽管骨扫描提示骨破坏但不排除合并反应性关节炎。
一、在多数病例，关节炎之前几天至数周有肠道、泌尿生殖道或呼吸道感染史，以及这些感染的细菌学证据。
二、肠道病变肠道感染为反应性关节炎的诱发因素之一。患者于发病前数天至数周可有腹泻史，部分病例在出现关节炎时仍有肠道症状。

1、一般治疗 反应性关节炎患者应适当休息，减少受累关节的活动，但又不应当完全制动，以避免失用性肌肉萎缩。外用消炎镇痛乳剂及溶液等对缓解关节肿痛有一定作用。

2、非类固醇抗炎药 非类固醇抗炎药(NSAIDs)为反应性关节炎的首选药物。根据关节炎的程度不同，可选择性给予双氯芬酸25～50mg，3次/d，或萘丁美酮(瑞力芬)1.0g，1次/d，或罗非昔布25mg，1次/d，或塞来昔布(西乐葆)100mg，2次/d。其他NSAIDs如美洛昔康(莫比可)、舒林酸(奇诺力)、布洛芬(芬必得)等也可选用。但是，用药过程中应定期复查血常规及肝转氨酶，避免药物引起的不良反应。
        3、糖皮质激素 一般不主张全身应用糖皮质激素(简称激素)治疗反应性关节炎。国外应用激素的适应证相对较松，但是，国内掌握较严的倾向可能更为恰当。关节炎本身不是应用激素的指征。对应用NSAIDs无明显效果，而且症状严重的关节炎患者，可给予小剂量泼尼松10～20mg/d，短期应用，症状缓解后尽快减量。在泼尼松减量过程中加用NSAIDs，有利于症状的控制。关节腔穿刺抽取关节液后，腔内注射倍他米松(得宝松)或醋酸去炎松，对缓解关节肿痛十分有效。但注射间隔不应少于3个月。在合并虹膜炎或虹膜睫状体炎的反应性关节炎患者应及时口服泼尼松30～50mg/d，并给予盐酸环丙沙星滴眼液(悉复明)、可的松眼液滴眼。必要时球后或结膜下注射倍他米松等。同时，应进行眼科检查，以得到及时的专科治疗。
        4、慢作用抗风湿药及免疫抑制剂 近几年的研究表明，慢作用抗风湿药(SAARDs)对反应性关节炎有较好的治疗作用。柳氮磺吡啶2～3g/d，分三次服用，对慢性关节炎或伴有肠道症状者均有较好的疗效。羟氯喹、沙利度胺(反应停)等对本病的治疗尚无成熟经验。
        对于柳氮磺吡啶治疗无明显疗效及慢性期的患者，可给予甲氨蝶呤7.5～10mg，每周1次。有研究发现，甲氨蝶呤对黏膜损害尤为有效，但应避免使用于HIV感染后反应性关节炎患者。有报道提示，对于慢性反应性关节炎的患者，环孢素A及硫唑嘌呤有效，但均为小样本的观察。对其治疗效果及不良反应的评价尚需进一步研究。可否将其他慢作用抗风湿药用于重症或慢性反应性关节炎仍无定论。
        5、抗生素 对于从尿、便及生殖道分离或培养出细菌的患者，应给予对革兰阴性菌敏感的抗生素或根据药敏试验进行治疗。最近的一项多中心、随机、双盲对照研究发现，环丙沙星对衣原体诱导的反应性关节炎有较好的治疗作用。对溶血性链球菌感染引起的反应性关节炎则采用青霉素或红霉素治疗。但是，反应性关节炎患者是否应长期应用抗生素尚无定论。

今天测的结果显示：6.18 开始的9291 100+184  40        效果不错 CEA        13.25 减29%  CA153 53.66 减约46%

但这次白细胞低至2.84，是12年以来的最低值。但血小板计数还有147，在正常范围内。是否9291和184的附作用会大幅降低白细胞？

这次为了检定是否反应性关节炎查了：7月1号晚上腹泻，之后寒战，高烧超过38度。7月2号髋关节活动受限，这次很快就好了，没有其它感冒、咳的现象。   上次5月份那次也是先腹泻，不过之后严重的咳，阿奇霉素十日无效，持续多日的低烧，排除了结核，后用复方头孢克洛二周好转，其间也是髋关节不适。

血沉  25 （0~20）偏高。
C反应蛋白  4.83 （0~4）偏高。
IgG 15.74 (6.8-14.45) 偏高。
IgA   3.33 (0.7-3.3) 偏高。
IgM   1.41 (0.4~2.5) 正常。
HLA-B27 等结果，一周后出来是阴性

最近中医看过舌象，说要吃人参了。7月5号开始每天人参3~5克与黄芪女贞子煮水，之后吃人参。五天后停用人参。而黄芪与女贞子煮水有十多天了。一直坚持。

7月2号开始吃西乐葆，每天一粒。（至少三个月至半年）
7月10号开始每晚加服辛伐他汀半粒，10MG。（计划至少三个月，至半年左右再看情况）
7月11号开始吃柳氮磺吡啶，每次2片，一日三次。（观察髋关节状态，及下次验血情况再决定是否加量，最高至4片/次*一日三次）至少三个月，至半年
7月15开始吃盐酸氨基葡萄糖胶囊，每天一粒0.75G，在早上饭后吃。（计划吃六周后停一段）
7月14至7月17安排每天喝鱼鳞汤。（计划每周喝4次连二至三周）
7月25测体重58KG，比3月及4月份的62KG还是少了一些。夏天通常也会轻一些，属于正常。8月14号59.5KG。

8月22号由于连续几天的严重咳嗽，基本无痰。再度肺片出现多栗粒并有少量胸水，从23号开始停掉以上药物，转而以抗感染为主。

我家9291十个月白细胞偏低，4.1, 表现为乏力，正寻找升白方法。论坛中也看到其他病例也是9291降低白细胞。